科学家们正在尝试一种革命性新方法来治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮和其他毁灭性自身免疫疾病——通过重新编程患者失调的免疫系统。
当您身体的免疫细胞攻击您而不是保护您时，当今的治疗方法只能抑制这种"友军火力"，但无法修复导致问题的根源。患者面临终身服用昂贵的药片、注射或输液，且可能产生一些严重的副作用——而且往往这些药物不足以控制他们的疾病。
"我们正在进入一个新时代，"约翰霍普金斯大学风湿病学家马克西米利安·科尼格博士说，他正在研究一些可能的新治疗方法。这些方法提供了"以我们以前从未见过的方式控制疾病的机会。"
如何实现？研究人员正在以各种方式改变功能失调的免疫系统，而不仅仅是抑制它们，旨在比当前疗法更有效、更精确。
研究助理萨钦·苏拉瓦斯在巴尔的摩马里兰州约翰霍普金斯大学的实验室中展示了一张来自小鼠的胰腺淋巴结图像，他正在该实验室研究自身免疫疾病。这些方法目前仍处于高度实验阶段，由于潜在的副作用，到目前为止主要限于已经用尽当前治疗方法的患者。但进入早期研究的人们正抓住希望。
"我的身体到底出了什么问题？"35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯记得自己曾哭泣，因没有任何方法能帮助她缓解日常的狼疮疼痛。
她在24岁时被诊断出患病，疾病不断恶化，攻击她的肺部和肾脏。冈萨雷斯呼吸困难，需要帮助才能站立和行走，去年7月，当她的纽约大学朗格尼健康中心医生建议她参加使用源自癌症治疗改良方案的医院研究时，她甚至无法抱起自己3岁的儿子。
冈萨雷斯以前从未听说过CAR-T疗法，但决定说："我信任你。"在几个月的时间里，她慢慢恢复了精力和力量。
"我实际上可以跑步，可以追逐我的孩子，"现在无痛且无需服药的冈萨雷斯说，"我已经忘记了做回自己的感觉。"
"活体药物"重置失控免疫系统
CAR-T最初开发用于消灭难以治疗的血液癌症。但在白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——称为B细胞的免疫细胞——在许多自身免疫疾病中以不同方式发生故障。
美国的一些小鼠研究表明CAR-T疗法可能对这些疾病有帮助。然后在德国，埃尔兰根-纽伦堡大学的乔治·谢特博士将其用于一名严重患病且其他狼疮治疗失败的年轻女性。自2021年3月以来，经过一次输注，她一直处于缓解状态——无需其他药物。
上个月，谢特向美国风湿病学会会议介绍了他的团队如何逐步治疗了数十名更多患者，涉及肌炎和硬皮病等其他疾病——到目前为止复发很少。
霍普金斯大学的科尼格回忆说，这些早期结果"令人震惊。"
这导致了美国和国外针对越来越多自身免疫疾病测试CAR-T疗法的临床试验激增。
其工作原理是：从患者血液中过滤出称为T细胞的免疫士兵，并送往实验室，在那里对其进行编程以摧毁其B细胞亲属。在进行一些化疗以清除额外的免疫细胞后，数百万份这些"活体药物"的副本被重新输注回患者体内。
虽然自身免疫药物可以靶向某些B细胞，但专家表示，它们无法清除隐藏在体内深处的那些细胞。CAR-T疗法同时靶向问题B细胞和可能最终失控的健康B细胞。谢特推测，深度耗竭会重置免疫系统，因此当新的B细胞最终形成时，它们是健康的。
其他重新编程失控细胞的方法
CAR-T过程艰苦、耗时且昂贵，部分原因是它是定制的。CAR-T癌症治疗可能花费50万美元。现在一些公司正在测试现货版本，使用健康捐赠者的细胞预先制作。
另一种方法利用了今年诺贝尔奖中心的"和平卫士"细胞。调节性T细胞是T细胞的一个稀有子集，它们抑制炎症并帮助阻止其他错误攻击健康组织的细胞。一些生物技术公司正在改造类风湿性关节炎和其他疾病患者的细胞，不像CAR-T那样进行攻击，而是平息自身免疫反应。
科学家们还重新利用了另一种癌症治疗——称为T细胞衔接剂的药物，这些药物不需要定制工程。埃尔兰根的里卡多·格里斯哈伯-布耶博士解释说，这些实验室制造的抗体就像媒人一样，重新定向身体现有的T细胞以靶向产生抗体的B细胞，他与谢特合作，并研究CAR-T的可能替代方案。
上个月，格里斯哈伯-布耶报告说，给10名患有干燥综合征、肌炎和系统性硬化症等各种疾病的患者使用了一种名为teclistamab的药物疗程。除一人外，其余所有人都显著改善，六人进入无药缓解状态。
下一代精准选择
霍普金斯大学的科尼格旨在更精确，而不是消灭大范围的免疫系统，只针对"真正造成损害的那非常小群失控细胞"。
科尼格说，B细胞有标识符，就像生物条形码，显示它们可以产生错误抗体。他实验室的研究人员正试图设计T细胞衔接剂，只标记"坏"B细胞进行破坏，而让健康的B细胞留在原地以对抗感染。
在霍普金斯大学另一间实验室附近，生物医学工程师乔丹·格林正在设计一种方法，让免疫系统在信使RNA（mRNA）指令的帮助下重新编程自己，mRNA是COVID-19疫苗中使用的遗传密码。
在格林的实验室里，计算机屏幕上闪烁着明亮的彩色点，类似于银河系。这是一张生物地图，显示小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞。红色标记破坏胰岛素产生的失控T细胞。黄色表示那些和平使者调节性T细胞——而且它们数量较少。
格林的团队旨在使用mRNA来指示某些免疫"将军"抑制坏T细胞并派遣更多和平使者。他们将mRNA包装在可生物降解的纳米颗粒中，可以像药物一样注射。当正确的免疫细胞收到信息时，希望它们会"分裂、分裂、分裂并制造一支健康的细胞大军，然后帮助治疗疾病，"格林说。
如果那银河般的地图显示红色减少而黄色增多，研究人员就知道它正在发挥作用。人体研究仍需几年时间。
能否预测自身免疫疾病——并延迟或预防它们？
科罗拉多大学安舒茨分校的凯文·迪恩博士说，一种用于1型糖尿病的"药物正在开辟道路。"
1型糖尿病逐渐发展，血液检测可以发现正在发展该病的人。teplizumab药物疗程已获批准用于延迟首次症状，调节失控T细胞并延长胰岛素生产。
迪恩研究类风湿性关节炎，并希望找到类似方法来阻止这种破坏关节的疾病。
大约30%血液中含有某种自身反应性抗体的人最终会发展成类风湿关节炎。一项新研究追踪了其中一些人七年，绘制了疾病发生前很久关节肿胀或疼痛前的免疫变化。
迪恩表示，这些变化是潜在的药物靶点。在研究人员寻找可能的化合物进行测试的同时，他正在领导另一项名为StopRA: National的研究，以发现并了解更多的高风险人群。
在所有这些领域，仍有大量研究要做——并且没有保证。有关于CAR-T安全性及其效果持续时间的问题，但它在测试中进展最快。
来自佛罗里达州博卡拉顿的60岁艾莉·鲁宾与狼疮抗争了三十年，包括当它攻击她的脊髓时令人恐惧的住院治疗。但当她同时发展出淋巴瘤时，她有资格接受CAR-T治疗——虽然严重的副作用延迟了她的康复，但下个月将标志着她两年没有癌症或狼疮的迹象。
"我只是记得有一天醒来，想，'哦天哪，我不再感到生病了，'"她说。
这种结果让研究人员感到乐观。
"我们从未如此接近——我们不喜欢说它——潜在的治愈，"霍普金斯大学的科尼格说。"我认为未来10年将永远彻底改变我们的领域。"
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