目的：Sirtuins（SIRTs）在心肌氧化还原和代谢调节中起关键作用；然而，SIRT5在梗死面积（IS）减少方面的心脏保护潜力尚不明确。本文利用新合成的SIRT5特异性激动剂MC3215，首次探索了药理激活SIRT5作为心脏保护的目标。
方法与结果：在体外筛选实验中，在低氧/复氧（H/R）条件下，向心肌母细胞（H9c2）和人内皮细胞（EA.hy-926）添加SIRT1和SIRT5激动剂MC2606和MC3215，浓度为1至20 μM。结果显示SIRT1和SIRT5激动剂减轻了H/R损伤。雄性C57BL/6J小鼠接受30分钟缺血（I）后2小时或24小时再灌注（R），并在缺血第20分钟时给予20和30 mg/kg的激动剂，随后量化梗死面积（n=5-7/组）。MC3215介导的SIRT5激活在24小时再灌注时有效减少了梗死面积（25.18±2.7% vs 38.80±4.7%）。此外，MC3215处理导致所有实验条件下的蛋白丙二酰化降低。靶向质谱代谢组学分析显示，再灌注第10分钟时，缺血心脏中脂肪酸氧化增加，如N3-三甲基赖氨酸和D-泛酸盐升高。同时，分子分析表明，SIRT5激动剂激活了AMPKα和再灌注损伤挽救激酶（RISK）通路。此外，在3小时再灌注时，MC3215增加了线粒体融合蛋白2（Mfn2）而未改变凋亡，从而改善线粒体动力学。联合使用SIRT5抑制剂TW-37消除了MC3215介导的心脏保护作用。
结论：SIRT5药理激动作用作为一种新型的心脏保护目标，通过激活RISK通路和线粒体相关代谢效应，有助于挽救缺血心肌免受I/R损伤。
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