麦角硫因（ET），一种膳食来源的硫醇/硫酮化合物，因其在健康老龄化和代谢适应性方面的潜在益处而受到越来越多的关注。本研究探讨了ET对老年动物健康寿命的影响，揭示了其在秀丽隐杆线虫中延寿并改善运动能力的效果，同时伴随应激抵抗力的提升和与年龄相关的生物标志物减少。在老年大鼠中，ET给药增强了运动耐力、肌肉质量和血管化，同时肌肉中NAD+水平升高。机制上，ET作为半胱氨酸γ-裂解酶（CSE）的替代底物，刺激H2S生成，增加了超过300个蛋白靶标的半胱氨酸化水平。其中，由半胱氨酸化驱动的cGPDH活化主要贡献于ET诱导的NAD+增加。在缺乏CSE或cGPDH的模型中，ET的作用被消除，突显了H2S信号传导和蛋白质半胱氨酸化的重要作用。这些发现阐明了ET的多方面作用，并为其对抗与年龄相关的肌肉衰退和代谢紊乱的治疗潜力提供了见解。
通过一系列实验，包括秀丽隐杆线虫、哺乳动物细胞系和动物模型，我们阐明了ET有益效果背后的分子途径，具有重要的转化研究和治疗开发意义。研究结果强调了CSE在介导ET有益效果中的关键作用。缺乏CSE会取消ET的保护作用，强调了H2S信号传导在ET诱导的代谢抗逆性中的重要作用。这与最近的研究一致，表明CSE是多种长寿干预措施中普遍上调的少数长寿基因之一。
ET通过有机阳离子膜转运体OCTN1在细胞内累积到高浓度，我们观察到的低毫摩尔级的ET Km值表明它可能比半胱氨酸更优先作为底物，导致H2S产量增加。H2S已被证明可以刺激呼吸和细胞增殖，并延长秀丽隐杆线虫的寿命和改善其健康寿命，这些效果与我们在ET中观察到的效果相似。这些好处不仅涉及呼吸调节，还包括广泛的蛋白质半胱氨酸化增加，这种修饰是一种进化保守的机制，可以防止半胱氨酸过度氧化。尽管我们不能排除ET直接清除活性氧的可能性，但结果表明其直接抗氧化作用不是其有益效果的主要机制。
除了整体保护作用外，蛋白质半胱氨酸化还作为一种调节性翻译后修饰。其中一个关键靶点是CSE催化的、ET诱导的半胱氨酸化cGPDH。cGPDH被认为是维持NAD+/NADH平衡的关键调节因子，可能有助于缓解线粒体疾病。我们的研究结果表明，cGPDH的半胱氨酸化增强了其活性，导致NAD+水平增加。值得注意的是，在缺乏cGPDH的秀丽隐杆线虫中，ET未能表现出健康寿命的益处。
NAD+是细胞和有机体代谢中至关重要的辅酶，来源于维生素B3家族的前体。哺乳动物可以从各种饮食来源生成NAD+，如烟酰胺核糖（NR）、烟酰胺单核苷酸（NMN）和金雀花碱。补充这些化合物可改善与年龄相关的肌肉萎缩和肌肉性能。我们的数据表明，ET对老年秀丽隐杆线虫和老年大鼠的影响与NAD+前体（NR、NMN和金雀花碱）相当甚至更有效。有趣的是，H2S已被证明可以通过刺激血管生成来提高NAD+水平，从而改善肌肉衰老。我们描述的ET通过CSE-H2S-cGPDH-SSH-NAD+途径，可以解释大鼠中观察到的所有有益效果，包括血管化增加、肌肉质量增加、干细胞数量增加以及更好的线粒体形态和更好的体力耐力。
总之，通过揭示ET作用的分子复杂性，我们的研究为探索其临床应用和治疗意义奠定了基础。未来的研究可能会探索ET在减轻与年龄相关疾病和代谢紊乱方面的治疗潜力，重点是转化方法，旨在利用其恢复活力的特性造福人类健康。最后，最近报道的食用菌丝体经过生物工程改造以提高营养价值和ET水平，有望成为未来增加每日ET摄入量的潜在来源。
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