数百万美国人目前正在使用GLP-1类药物（如Ozempic或Wegovy）进行减肥。但除了脂肪外，许多人还在悄悄失去另一样东西：肌肉。与脂肪不同，肌肉不会很快恢复，而肌肉损失会对力量、活动能力和整体健康产生有害影响。
现在，斯坦福医学院的研究人员发现，一种现有药物（已在临床试验中用于治疗与年龄相关的肌肉损失）可能缓解这一问题。同时接受GLP-1药物和该药物的年轻成年小鼠，在肌肉损伤后表现出改善的肌肉再生和力量恢复，且不影响脂肪减少。
"对于帮助GLP-1使用者保持肌肉健康和力量的药物有着巨大的未满足需求，"微生物学和免疫学教授海伦·布劳（Helen Blau）博士说。"我们认为这种已被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为安全的化合物，对此适应症具有前景。"
布劳教授负责指导斯坦福大学巴克斯特干细胞生物学实验室（Baxter Laboratory for Stem Cell Biology），并担任唐纳德·E·和黛莉娅·B·巴克斯特基金会教授。她是6月2日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的这项研究的资深作者。
布劳的研究长期以来一直聚焦于肌肉干细胞——这些再生细胞是身体在剧烈运动或受伤后修复和重建肌肉所必需的。2021年，她的团队发现了一种名为15-PGDH的酶，该酶在受伤后会暂时增加，并随着年龄增长而变得持续且更为普遍。他们认为15-PGDH可能是再生的关键，因为它限制了前列腺素E2（一种对激活肌肉干细胞至关重要的代谢物）的可用性——这解释了为什么老年人更难增加力量。
在没有受伤的老年小鼠中，使用抑制剂阻断该酶不仅增加了肌肉质量和力量，还逆转了老年小鼠的软骨损失，并防止了受伤后骨关节炎的发展。一种口服PGDHi药物已经进入临床试验，目标是治疗与年龄相关的肌肉损失。
在这项新研究中，布劳的团队测试了PGDHi药物——通过增加前列腺素E2并激活肌肉干细胞——是否也能增强肌肉修复，以抵消GLP-1诱导减肥过程中发生的肌肉损失。
研究人员让年轻成年雄性小鼠接受12周的高脂饮食以诱发肥胖，然后用司美格鲁肽（Ozempic或Wegovy）、一种实验性PGDHi药物或两者结合治疗五周。
接受司美格鲁肽治疗的肥胖小鼠体重减少了约25%，脂肪水平大幅降低。司美格鲁肽也减少了骨骼肌质量。在正常条件下，这种肌肉损失并未转化为力量损失，但当肌肉承受压力时，情况发生了变化。动物受伤后肌肉恢复较差。
"不仅仅是GLP-1受体激动剂导致了肌肉的初始损失——它还降低了年轻小鼠肌肉的再生能力，"布劳实验室的博士后学者、新论文的第一作者米纳斯·纳尔班迪安（Minas Nalbandian）博士说。"受伤后甚至在日常锻炼后，激活肌肉干细胞以修复和构建肌肉非常重要。PGDHi增强了这种再生反应，即使在司美格鲁肽诱导减肥的情况下也是如此。"
在同时接受司美格鲁肽和PGDHi药物治疗的年轻动物中，再生肌肉纤维大小得到恢复，受伤后的肌肉比仅接受司美格鲁肽治疗的小鼠——甚至比未经治疗的小鼠——更强壮。PGDHi促进了肌肉干细胞的增殖，并恢复了它们生成新肌肉纤维的能力。
但当研究人员单独给年轻健康小鼠使用PGDHi时，它对肌肉力量没有影响，这证实了在年轻小鼠中，PGDHi不是一种肌肉构建药物，除非存在肌肉损伤。研究人员推测，它的益处只有在损伤后或常规锻炼后才会显现。
"我们看到的是肌肉再生能力的提高，这实际上是衡量你受伤后重建肌肉能力的指标，"纳尔班迪安说。"锻炼和日常使用对肌肉施加了重复的适应性需求。这不仅关乎从重大伤害中恢复，还关乎肌肉修复和维护的生物学，尤其是在身体活动时。"
一种实验性PGDHi化合物MF-300已经完成了1期临床试验，在人体中被发现是安全的，计划在今年晚些时候进行针对与年龄相关的肌肉损失（称为肌肉减少症）的2b期试验。新研究表明，同样的化合物可能对使用GLP-1药物的人——甚至那些没有使用GLP-1但正在经历显著体重减轻的人——有用。
"当人们大幅减重时，一些瘦体重通常会随着脂肪一起丢失，"布劳说。"我们看到的GLP-1药物的效果并不是这些药物独有的，而是普遍存在于热量限制中。"
最终，布劳希望PGDHi能成为GLP-1药物的标准辅助药物，让患者在减肥的同时不牺牲肌肉。
"我们正在解决GLP-1药物的一个主要且不希望的副作用：随着脂肪一起失去肌肉力量，"布劳说。
她指出，这些药物尚未在肥胖的老年个体中进行测试，而这些个体具有不同的肌肉损失风险因素。
加州大学戴维斯分校和Arc研究所的研究人员为这项研究做出了贡献。
该研究得到了巴克斯特基金会、银河研究基金会、斯坦福心血管研究所种子资助奖、斯坦福Bio-X暑期本科生研究计划、美国国立卫生研究院（资助编号R01AG02096115、R01AG069858-01、R01DK125260、P30DK116074和RHG009674A）、美国心脏协会、Arc研究所和NIH独立之路奖（资助编号K99AR081618）的支持。
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