研究人员发现，流行的减肥药物中模拟肠道激素GLP-1的活性成分司美格鲁肽，能够直接作用于一部分肝细胞以改善器官功能——而且这种效果与体重减轻无关。
这一发现挑战了长期以来关于司美格鲁肽等GLP-1药物在肝脏中作用机制的假设，并可能重塑医生治疗代谢性肝病的方式。据预测，到2050年，全球近20亿人将受到这种疾病的影响。
多年来，司美格鲁肽对肝脏的益处一直让科学家感到困惑。该药物已知能降低血糖并促进减重，但患者的肝脏改善程度却无法仅用这些效果来解释。
"我们在临床试验中发现，减重很少的患者与减重很多的患者一样，肝脏炎症、纤维化和酶水平都出现了同样的下降。现在我们终于知道了原因，"该研究的负责人、西奈健康Lunenfeld-Tanenbaum研究所高级研究员、多伦多大学Temerty医学院内分泌与代谢学大学教授丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）说。
自20世纪80年代以来，德鲁克一直站在GLP-1研究的最前沿，他的开创性发现为GLP-1药物的开发奠定了基础。
在彻底改变了2型糖尿病和肥胖症的治疗后，司美格鲁肽和其他GLP-1药物已被批准用于治疗其他疾病，包括代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH是一种严重的脂肪肝疾病，脂肪堆积、炎症和组织纤维化可导致肝硬化和肝衰竭。它影响了约25%的加拿大成年人，与肥胖症和2型糖尿病密切相关。治疗通常包括生活方式干预以减轻体重。
现在，德鲁克和他的团队揭示，司美格鲁肽以一种与体重减轻无关的方式直接作用于肝脏，减少炎症和纤维化，改善器官功能，这一发现发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。
他们的发现推翻了该领域长期存在的一个假设：肝细胞不携带司美格鲁肽结合的受体，这意味着该药物无法直接到达肝脏。
博士后研究员玛丽亚·冈萨雷斯-雷兰（Maria Gonzalez-Rellan）领导了这项研究，将MASH的复杂临床前模型与肝细胞的深入分子分析相结合。她的工作确定了两种携带司美格鲁肽受体的细胞类型：肝窦内皮细胞（LSECs）和免疫T细胞。
尽管肝窦内皮细胞仅占肝细胞体积的约3%，但它们被证明是司美格鲁肽肝脏益处的关键驱动因素。肝窦内皮细胞排列在肝脏最小的血管中，布满孔隙，使它们能够充当分子筛，过滤肝脏和血液之间通过的物质。冈萨雷斯-雷兰表明，司美格鲁肽在不需要控制食欲的大脑受体的情况下逆转了MASH，证明肝脏益处不需要体重减轻。
对肝细胞类型的详细分子分析显示，司美格鲁肽改变了肝窦内皮细胞的基因活性，促使它们释放抗炎分子，作用于更广泛的肝脏环境，将其推向更接近健康、无疾病肝脏的状态。
"事实证明，负责这些益处的受体存在于一种非常特殊的肝细胞群中。这种受体协调产生与许多不同类型肝细胞'对话'的分子，以平息代谢疾病中的炎症环境，"德鲁克说。
这一发现具有实际意义。GLP-1药物已被广泛处方，但其在体内的作用机制，除抑制食欲和控制血糖外，尚未被完全理解。知道司美格鲁肽能在不减轻体重的情况下改善肝脏健康，可能会影响处方决策。德鲁克表示，医生可能会选择较低剂量，避免与减重所需高剂量相关的副作用，也可能降低患者的费用。
"我们并不是说减重不重要，因为患者减重后很多方面都会改善。但现在我们知道，体重不应该是衡量成功的唯一标准，因为无论患者是否减重，GLP-1药物都会改善肝脏健康。"
这项研究得到了加拿大卫生研究院研究基金和西奈健康-诺和诺德基金会调节肽基金的资助。
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