药物审批流程：以利伐沙班为例

药物审批流程：以利伐沙班为例

Sally A. Arif, Zainab Bilfaqi

芝加哥中西部大学药学院药学实践系，伊利诺伊州芝加哥

摘要

利伐沙班作为一种Xa因子抑制剂，近期（2013年3月）已获欧洲药品管理局批准用于急性冠脉综合征（ACS）后的治疗。这与美国食品药品监督管理局（FDA）在2012年和2013年拒绝批准其相同适应症形成鲜明对比。FDA的决定基于关键性"抗Xa因子疗法降低急性冠脉综合征患者心血管事件试验"（ATLAS-ACS 2-TIMI 51）中患者随访数据不足。尽管FDA和EMA作为药品监管机构具有相似职能和批准安全有效药物的共同目标，但利伐沙班审批结果的差异突显了当两家机构面对相同III期临床数据时，药物审查流程存在的本质区别。

引言

利伐沙班作为Xa因子抑制剂，可阻断血液凝固级联反应。在美国，利伐沙班于2011年7月获FDA批准，作为预防深静脉血栓、心房颤动和肺栓塞相关血栓形成的抗凝药物。除所有美国已批准适应症外，欧洲药品管理局（EMA）于2013年3月进一步批准利伐沙班用于预防急性冠脉综合征后患者的血栓事件。与华法林等维生素K拮抗剂不同，利伐沙班无需频繁监测，但需根据肌酐清除率调整剂量，且无特异性逆转剂。

药物治疗在急性冠脉综合征（ACS）管理中起关键作用。即使接受阿司匹林和噻吩并吡啶类药物治疗，近期发生ACS的患者仍面临再次心血管事件风险。这被认为与ACS发作后持续存在的过量凝血酶生成有关。利伐沙班通过抑制Xa因子，阻断凝血级联反应的最终共同通路，从而减少凝血酶生成。根据2013年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南，仅当存在房颤伴CHADS2评分≥2、机械心脏瓣膜、既往静脉血栓栓塞或高凝状态等其他抗凝指征时，才应使用维生素K拮抗剂，因其出血风险较高。这些指南因缺乏充分数据，未对ACS患者使用新型抗凝药（如利伐沙班）提出建议，仅在血栓栓塞事件或支架闭塞风险超过出血风险时考虑使用。

利伐沙班在欧洲获准用于预防急性冠脉综合征后患者的血栓事件，凸显了欧洲药品管理局（EMA）与美国监管机构FDA在药品监管方面的异同。尽管FDA和EMA在新型治疗药物审批流程上总体相似，但存在若干关键差异（见表1）。

FDA作为唯一监管机构，负责批准新治疗药物上市；而EMA则是评估委员会，负责审查新治疗药物并提供安全性和有效性建议，最终由欧洲委员会根据EMA评估结果决定是否批准药物上市。另一差异体现在预审批申请：向FDA申请即代表申请在美国50个州获批；而向EMA申请可选择申请欧盟所有国家/地区的集中审批，或针对特定国家/地区的分散审批。集中审批适用于治疗HIV/AIDS、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫及其他免疫功能障碍、病毒性疾病药物，以及生物技术工艺衍生药物、先进治疗药物和孤儿药。在临床试验方面，FDA要求新治疗药物与安慰剂对照；EMA则优先采用新治疗药物与其他药物比较，或新药与另一种药物及安慰剂的三臂试验。此外，FDA的中位审查时间为322天，短于EMA的366天。在190种经FDA和EMA共同批准的新药中，121种（63.7%）在美国首次获批，中位提前96天。因此，FDA批准的药物比EMA批准的药物更早上市。

尽管EMA和FDA在监管与评估流程上存在差异，但双方对孤儿药采用共同申请程序。孤儿药定义为影响美国少于20万人或欧盟少于1万人的罕见疾病。这一共同申请机制使双方在治疗罕见疾病方面均受益。此外，FDA和EMA具有相似的审批阶段（如临床前测试及I、II、III期试验），其最终目标均为提供安全有效的药物以改善公众健康。

双方对利伐沙班用于预防急性冠脉综合征后患者血栓事件的评估均基于ATLAS-ACS 2-TIMI 51试验。这项III期、双盲、多中心（766个站点）研究将15,526名ACS患者随机分为三组：利伐沙班2.5 mg每日两次、5 mg每日两次或安慰剂，同时联合标准双联抗血小板治疗（低剂量阿司匹林81 mg联合氯吡格雷或噻氯匹定）。主要终点为心血管死亡、心肌梗死（MI）或卒中（MEGA）；次要终点为任何原因死亡、MI或卒中；主要安全性终点为与冠状动脉旁路移植术（CABG）无关的主要出血事件。基线特征相似，50.3%患者为STEMI，25.6%为非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），24%为不稳定型心绞痛（UA）。利伐沙班治疗平均持续13.1个月。药物中断率在2.5 mg组为26.9%（n=5,174），5 mg组为29.4%（n=5,176），安慰剂组为26.4%（n=5,176）。

分析结果显示，与安慰剂相比，2.5 mg剂量组主要终点发生率较低（9.1% vs 10.7%，P=0.02）；5 mg组为8.8% vs 10.7%（P=0.03）。2.5 mg剂量显著降低心血管死亡风险（2.7% vs 4.1%，P=0.002）和全因死亡风险（2.9% vs 4.5%，P=0.002），而5 mg剂量未显示此类获益。与安慰剂相比，利伐沙班显著增加与CABG无关的主要出血事件（2.1% vs 0.6%，P<0.001），次要出血和需医疗干预的出血事件也更多（1.3% vs 0.5%，P=0.003；14.5% vs 7.5%，P<0.001）。但两组在致命性出血事件上无显著差异（0.3% vs 0.2%，P=0.66）。2.5 mg剂量组主要出血率低于5 mg组，但差异不显著。

ATLAS-ACS 2-TIMI 51试验作者得出结论：利伐沙班2.5 mg每日两次可显著降低心血管死亡、MI或卒中发生率。尽管研究纳入排除标准适当且基线特征相似，但利伐沙班组因不良事件及其他未公开原因导致高中断率。研究未提供利伐沙班长期效应的随访数据，但研究者采用"意向治疗"模型分析所有分配至治疗组的受试者数据，无论是否完成研究，从而评估治疗效果。意向治疗模型的优势在于维持随机化、模拟真实世界情况并提供更保守的效应估计。然而，由于脱落率较高，研究采用"改良意向治疗"模型仅纳入完成试验的患者，可能导致高估利伐沙班真实效应，同时"掩盖"患者退出研究的潜在不良原因。2.5 mg剂量较5 mg剂量提供生存获益似乎存疑。此外，与显著增加的主要出血事件相比，事件减少的幅度似乎缺乏足够说服力。

利伐沙班生产商强生制药曾两次向FDA申请该适应症获批，但均遭拒绝。FDA于2012年5月拒绝该新药申请，理由包括随访不完整、关键状态缺失、未统计死亡病例、出血风险增加担忧，以及ATLAS-ACS 2-TIMI 51试验中期分析结果差异。FDA要求提供更多治疗分析数据，因其怀疑患者可能因利伐沙班相关不良事件而退出ATLAS研究。

尽管美国和欧洲药品审批授权机构的总体流程相似，但利伐沙班在急性冠脉综合征后治疗的审批案例清晰展示了其差异。FDA要求生产商提供更多安全性和脱落数据以作最终决定，而欧洲EMA认为关键III期试验数据已足以批准。双方虽以批准安全有效药物为最终目标，但实现此目标的途径各异，最终影响药物审批结果，利伐沙班案例即为明证。

参考文献

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2. 美国食品药品监督管理局. 拜瑞妥用药指南; 2013
3. 欧洲药品管理局. 拜瑞妥公共评估报告; 2013
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11. 美国食品药品监督管理局. 拜瑞妥心血管和肾脏药物咨询委员会简报文件; 2012

资金来源：无。利益冲突：无声明。

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