Paul Geeleher和他的团队创建了一种寻找有效药物组合的新策略。 图片来源：圣裘德儿童研究医院
在治疗癌症方面，单一药物往往不够。大多数患者会接受通过多种途径攻击肿瘤的药物组合，从而限制疾病产生抗药性的能力。
然而，识别最佳组合是一项艰巨的挑战。除了已确立的化疗方法，临床医生现在还可以使用免疫疗法和针对特定突变的靶向疗法——这极大地扩展了可能的组合数量。
“这意味着组合现有药物的方式呈爆炸式增长，”圣裘德儿童研究医院的计算生物学家Paul Geeleher说。他的团队开发的一种新型筛选策略旨在使导航这种复杂性变得更加高效。
字里行间
实验室自动化已使高通量药物测试成为常规，但即使是先进的平台也难以应对其负担。数百种候选药物意味着数十万种可能的两种药物组合，每种组合都需在多种剂量和细胞系中测试。研究人员寻求的不仅仅是叠加效应，他们希望找到能够协同作用、放大效果的组合。
Geeleher的团队积累了广泛的药物筛选数据，并想知道这些数据集是否包含可以指导未来实验的模式。为了验证这个想法，他和包括他实验室的研究科学家Charlie Wright在内的同事们，构建了一个包含29万个测量值的“密集”数据集，这些数据收集自不同条件下的806种不同药物组合。他们使用这些数据训练了一个机器学习模型，以预测不同药物对消除疾病细胞的效果。
然后，团队用一个更加有限的“稀疏”数据集来挑战这个模型。对于新的组合，他们仅实验测试了一小部分剂量配对，测量了每种药物的10个剂量和一个单一的50:50混合物，留下了大约90%的剂量组合未经测试。在绝大多数情况下，该模型成功推断出了缺失的反应，其预测结果也通过实验得到了验证。
这种方法被称为Combocat，为自动化筛选工作带来了显著的效率提升，使得以前所未有的规模评估新型药物组合成为可能。
适用于各种场合的组合
Geeleher现在正在应用Combocat来为神经母细胞瘤寻找新的治疗方案。他的团队计划评估多达10,000种药物组合，针对具有不同突变的肿瘤细胞以及各种非癌性细胞类型。“你需要找到既能消灭突变细胞又能保护正常细胞的组合，”Geeleher解释道。
值得注意的是，用于训练Combocat的密集数据似乎已经产生了一个可以广泛应用的模型。“似乎出现了某种泛化能力，”他说。Geeleher的团队还使用了Combocat来评估抗生素组合——这是另一种常用多药治疗的领域——并且正在接受关于肌萎缩侧索硬化等疾病的咨询。
Geeleher已将Combocat开源，并希望其他研究人员能够添加他们自己的训练数据，进一步加强其预测能力。他总结道：“我们希望看到围绕这一点建立社区力量。”
阅读全文于《自然·通讯》
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