一项针对存在于多种癌症类型中的神秘突变的详细研究揭示了新的药物靶点，当使用已知化合物组合攻击这些靶点时，可导致小鼠肿瘤细胞死亡并延长生存期。这些结果最终可能带来能够有效治疗多种癌症的新型疗法。
所涉及的突变位于BAP1基因上，它具有矛盾的双重效应。遗传性BAP1突变几乎注定会使人患上癌症，但这些肿瘤的侵袭性可能较低，患者更容易存活。相反，如果癌症本身发生突变导致BAP1丧失功能，则可能导致更具侵袭性的疾病。
杜克-新加坡国立大学医学院和新加坡国家癌症中心的临床科学家、这项新研究的资深作者Bin Tean Teh医学博士告诉Fierce Biotech：“BAP1突变在多种侵袭性癌症中相对常见，但针对这些患者的靶向治疗选择仍然有限。生物学重要性与临床转化之间的差距是我们开展这项研究的主要动力。”
今天发表在《科学转化医学》上的这项新研究仔细研究了BAP1所调控的蛋白质。BAP1是一种去泛素化酶，这种酶有助于保护其他蛋白质免于被细胞的废物处理系统分解。
通过描绘BAP1的活性，科学家发现该蛋白在一种称为核苷酸切除修复的DNA修复通路中发挥着此前未被识别的作用。当BAP1的两个新合作伙伴——赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（LSD1）和聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）——在BAP1缺陷的癌症中被抑制时，这种DNA维护机制被破坏，细胞就会死亡。
该研究的第一作者Jing Han Hong博士告诉Fierce：“我们的研究结果表明，BAP1部分通过调控参与DNA损伤识别的蛋白质来维持基因组完整性。”她表示，失去BAP1可能会破坏基因组的稳定性，最终导致肿瘤进展。
研究人员从患者身上获取肿瘤，并将其移植到小鼠体内，然后用两种旨在同时阻断LSD1和PARP1的化合物进行治疗。其中一种是Salarius Pharmaceuticals（现已并入Decoy Therapeutics）的LSD1抑制剂seclidemstat，另一种是阿斯利康和默沙东长期获批的PARP抑制剂Lynparza。
研究人员报告称，在这些小鼠模型中，联合疗法在缩小胆管癌、肾细胞癌、间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤的肿瘤以及提高生存率方面显示出有效性。
未参与这项新研究的夏威夷大学癌症中心肿瘤学家Michele Carbone医学博士告诉Fierce，这两种抑制剂都已在人体中进行过测试，这一事实使得在临床试验中测试该联合疗法变得直接可行。Carbone曾在2011年领导发现当时鲜有研究的BAP1基因与癌症相关。
Teh说：“目前，我们的工作仍处于临床前阶段，我们正在通过与临床和行业伙伴的合作来推进研究。”
Carbone称BAP1是一个“悖论”，因为它似乎既能促进癌症又能减缓癌症，具体取决于环境。他几十年来一直在研究那些携带BAP1突变而容易患上间皮瘤（一种通常由石棉暴露引起的罕见癌症）的家族。
Carbone解释说：“只有四种肿瘤抑制基因在生殖系中发生突变时，会导致100%的遗传突变者患上癌症。BAP1就是其中之一。”
尽管如此，这些家族中的间皮瘤往往较为温和，他说，患者的生存期比未遗传BAP1突变的患者长约七倍。
Carbone说：“这些人不会死亡。对于生殖系BAP1突变携带者来说，间皮瘤是一种不同的疾病。”
当Teh和Hong试图通过靶向BAP1来治疗携带BAP1突变的癌症时，Carbone则致力于抑制未突变患者体内的该蛋白，以模拟他在所研究家族中观察到的现象。
Carbone谈到这些家族时说：“在他们的一生中，他们会患上很多癌症，但他们都能活下来。我认为，如果我们能弄清楚这一点，我们就可以通过调节BAP1表达来帮助许多患者。”
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