发现研究是药物研发过程的最早阶段，科学家们在此阶段致力于理解疾病的生物学基础，并寻找可能治疗该疾病的分子。它涵盖从识别与疾病相关的蛋白质或基因，到优化能够作用于该靶点的化学化合物的全过程。这一阶段通常需要五到六年时间，并且在任何人体试验开始之前进行。
发现研究在药物研发中的位置
药物研发通常分为五个阶段：基础研究与预发现、药物发现、临床前开发、临床试验和监管批准。发现研究涵盖了前两个阶段。在基础研究期间，科学家研究疾病在分子层面的工作原理，并提出在疾病中发挥作用的生物学靶点，通常是特定的蛋白质。在发现阶段本身，他们寻找能够与这些靶点相互作用，以治愈、减缓或缓解症状的分子。
一旦找到有希望的分子，它就会进入临床前开发阶段，这是一个为期两到三年的阶段，重点是在动物模型中进行安全性测试和早期制剂开发（确定药物是制成药丸、注射剂还是其他形式）。只有在此之后，候选药物才能进入人体临床试验。发现研究是整个研发管线的基础，其质量在很大程度上决定了后续阶段的成败。
发现研究的内容
该过程遵循一个大致的顺序：靶点识别、靶点验证、检测方法开发、筛选、先导化合物识别、先导化合物优化和候选化合物选择。在实践中，这些步骤会相互重叠并不断循环。
靶点识别是指精确定位导致疾病的生物分子，通常是蛋白质。科学家利用基因组数据、病变组织研究和计算模型来寻找这些靶点。靶点验证则通过基于细胞的实验或动物模型，确认干扰该分子确实能以一种有意义的方式影响疾病。
一旦验证了靶点，研究人员就会构建检测方法（标准化的实验室测试），用以衡量化合物是否与该靶点相互作用。这些检测方法被用于高通量筛选，自动化系统会针对该靶点测试巨大的化合物库。现代高通量筛选平台可以在一天内评估数十万种化合物，取代了旧的试错法。
在筛选中显示出活性的化合物被称为“先导化合物”。大多数先导化合物还不能成为药物。它们可能对靶点结合力弱、在体内分解过快或引起不良效应。通过多轮药物化学改造，科学家对这些先导化合物进行修饰以改善其性质，最终产生“候选化合物”。先导化合物优化进一步精炼这些候选物，直到选出单个候选分子进入临床前测试。
为何大多数发现项目会失败
发现研究在药物研发所有阶段中的成功率最低。在临床前发现阶段启动的项目中，只有约32%能成功产生可进一步推进的候选药物。相比之下，后期阶段的成功率要高得多：约75%进入一期临床试验的药物能通过该阶段，约59%能通过三期临床试验。
高失败率带来了重大的财务后果。仅看直接成本，非临床阶段约占平均药物总开发费用的7%。但如果将那些从未产生可行药物的失败项目的成本也计算在内，这一比例就跃升至27%。再加上那些年间占用的资本成本，它大约占到总成本的40%。一项对2000年至2018年美国药物研发的分析估计，开发单一新药的平均直接支出约为1.73亿美元，但当计入失败项目和资本成本后，这一数字攀升至8.79亿美元。
谁在进行发现研究
学术机构和制药公司都进行发现研究，但它们扮演的角色不同。历史上，大型制药公司内部完成整个流程。这种模式已经改变。公司越来越多地与大学和学术药物发现中心在早期研究阶段合作，以分担风险并获取新兴技术。在2010年至2019年间，美国批准的356种新药中，有354种（高达99.4%）的靶点识别或机制理解得到了美国国立卫生研究院（NIH）资助的贡献。
学术实验室带来了产业界通常缺乏的优势。它们可以追求高风险的想法，而无需立即面临盈利压力，并且它们倾向于关注制药公司回避的、商业吸引力有限的疾病。一个说明性的案例是：学术研究人员重振了一种因副作用而被产业界放弃的有前景的癌症化合物，重新设计以降低毒性，并将其推进到早期临床试验。这类孤注一掷的项目在需要迅速从无望项目中抽回资源的企业环境中很少见。
合作并不总是顺利的。大学优先考虑发表研究成果，而公司优先考虑速度和商业化。知识产权纠纷、时间表错位以及两个领域间的文化差异可能会拖慢进度。学术中心还面临资金不稳定问题，依赖政府拨款、慈善捐赠和行业合作的拼凑，而非制药公司提前数年规划的庞大、可预测的研发预算。
技术如何改变发现研究
过去二十年来，两种工具重塑了发现研究：高通量筛选和计算方法。高通量筛选用能够针对靶点扫描巨大化合物库的自动平台，取代了手动的、一次一个化合物的测试。化合物可以通过计算机模拟的分子结构进行虚拟测试，也可以通过基于细胞和生物化学的检测方法进行实体测试。这些筛选出的“先导化合物”成为进一步化学工作的原材料。
机器学习又增加了一个层面。基于分子数据训练的算法可以预测哪些化合物可能与该靶点相互作用，从而在任何实体筛选开始前缩小范围。这种方法在传统发现方法停滞不前的抗生素研究中显示出特别的前景。全基因组筛选技术还允许研究人员系统地测试每个基因在疾病中的作用，识别出仅通过研究疾病本身可能不明显的靶点。
这些工具共同压缩了发现时间线的某些部分，并开辟了以前被认为过于困难的靶点类别。但根本挑战依然存在：生物学是复杂的，在实验室检测中看起来很有希望的分子在生物体内往往表现不同。这种培养皿与生物体之间的差距，是发现研究仍然风险高、成本昂贵和进展缓慢的核心原因。
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