摘要
背景 主动脉瓣钙化(AVC)是一种由炎症和脂质浸润驱动的疾病过程，是主动脉瓣狭窄的前兆。虽然男性性别已被认为是AVC的风险因素，但在普通人群中，特别是在较年轻个体中的性别特异性差异尚未得到充分描述。
方法 本研究使用了瑞典心血管肺部生物影像研究(SCAPIS)，该研究包括从普通人群中随机选取的30,154名50至64岁的个体。研究参与者属于一个前瞻性队列，接受了实验室检查、临床检查、全面问卷调查和心脏CT检查。心脏CT用于确定AVC的存在。进行逻辑回归分析以评估传统心血管风险因素与AVC之间的关联。
结果 总共纳入29,160名参与者，其中1,291名男性(9%)和730名女性(5%)发现AVC。男性性别是AVC的独立预测因子(OR 1.91；95% CI 1.71至2.13)。两性之间与AVC相关的特征相似。在调整后的分析中，脂蛋白(a)、高脂血症、高血压和吸烟与AVC强相关，而低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病、糖化血红蛋白和估算肾小球滤过率与AVC无显著相关性。较高的体重指数(BMI)与男性AVC相关，但与女性无关。
结论 男性性别与AVC独立相关，男性AVC的患病率几乎是女性的两倍。传统心血管风险因素，包括脂蛋白(a)、高脂血症、高血压和吸烟，与AVC相关，两性之间的关联相似，除了BMI，它仅与男性AVC相关。
- 流行病学
- 主动脉瓣狭窄
本研究有何新发现
- 与女性相比，男性的AVC患病率和风险几乎高出一倍，即使在调整了常见心血管风险因素后也是如此。男性和女性与常见风险因素的关联相似，唯一的例外是体重指数，它对男性的风险影响更为显著。
本研究可能如何影响研究、实践或政策
- 这些发现可能支持未来针对高风险AVC人群开发筛查计划，以便进行更密切的监测和早期干预。
背景
主动脉瓣钙化(AVC)存在于三分之一65岁或以上的人群中。AVC的潜在过程与动脉粥样硬化病变非常相似，其特征是慢性炎症、脂质沉积以及巨噬细胞和T细胞浸润。AVC与更差的心血管预后相关，并可能发展为主动脉瓣狭窄(AS)，在严重未治疗疾病的患者中，AS的预后很差。AS的患病率正在迅速增加，部分原因是预期寿命延长，也可能与人群中心血管风险因素增加有关。然而，尽管AS是欧洲和美国瓣膜置换最常见的原因，但关于如何减缓钙化过程的知识仍然有限。
先前研究表明AVC在患病率、风险因素和进展速度方面存在性别差异。男性性别似乎与AVC的存在相关，但当钙化导致狭窄时，进展速度似乎与女性性别相关。此外，与男性相比，女性往往有更多的纤维化和更少的钙化，这反映在AS诊断中CT钙评分使用不同阈值。据报道，代谢综合征的存在可能使女性比男性面临更高的AVC风险。此外，男性在主动脉瓣置换(AVR)就诊时往往更年轻，而女性往往更年长、更虚弱，并且手术相关死亡率和并发症风险更高。
迄今为止，关于AVC患病率和相关特征的大多数数据仅限于老年人群、样本量较小的研究、排除了既往心血管病史的队列，以及缺乏CT检查的研究，而CT是检测AVC早期阶段的主要方法。综上所述，有必要研究比以往已知更年轻年龄的性别特异性患病率，并在钙化负担经过多年积累变得庞大之前评估AVC的特征。借助现代成像技术和可视化钙化性主动脉瓣疾病早期临床前迹象的可能性，对较年轻个体中AVC的检测可以作为制定预防疾病进展策略和未来定制监测计划的基础。
为解决这些知识空白，我们利用瑞典心血管肺部生物影像研究(SCAPIS)对中年人群中AVC的性别差异进行了研究，该研究提供了来自CT评估、实验室测试、临床检查和健康相关问卷的详细数据。
方法
研究人群
我们在SCAPIS中进行了一项横断面分析，该研究包括2013年至2018年间在瑞典六个研究点(哥德堡、林雪平、马尔默/隆德、斯德哥尔摩、于默奥和乌普萨拉)从普通人群中随机选取的30,154名50至64岁的男性和女性。招募、检查和队列设计已在其他地方详细描述。简而言之，SCAPIS的主要目标是获取信息以改善心血管疾病的预防策略，特别是冠状动脉和颈动脉的动脉粥样硬化。对于整个SCAPIS队列，样本量是根据来自SCAPIS试点试验(n=1,074)的信息和使用四种不同独立风险算法和两个瑞典队列研究的事件率预测的未来心血管风险(例如心肌梗死和中风)确定的。这些预测表明，30,000名受试者的队列将在2-10年内产生足够数量的心血管和慢性阻塞性肺疾病事件，以确保稳健的分析。由于当前分析代表了现有SCAPIS队列的一个子研究，样本量并未预先确定用于我们的特定研究问题。为了招募研究参与者，SCAPIS使用了分配给所有瑞典居民的唯一个人身份识别号，从而能够从国家人口登记册中进行无偏见和随机选择。SCAPIS的初步接触包括发送信息手册，邀请个人通过电话、电子邮件或信件联系研究中⼼。招募不涉及聚类，允许随机选择。参与SCAPIS的唯一排除标准是无法理解书面和口语瑞典语。SCAPIS的总体参与率为50.3%。
简言之，参与者在2天内接受了医学检查，包括心脏CT、人体测量、血液采样和关于生活方式和社会因素的问卷。血液样本在过夜禁食后获取，用于立即分析。专家工作组预先制定了临床相关病理发现的预设方案，包括标准化的参与者建议和进一步调查和治疗的建议。
SCAPIS的数据使用所有瑞典居民分配的唯一个人身份识别号与瑞典国家患者登记册链接。在这些数据集链接后，识别出具有国际疾病分类(ICD)10代码AS(I35.0, I35.2；n=101)和AVR(FMD00, FMD10, FMD12, FMD13；n=51)的个体并排除。在本研究中，吸烟定义为当前和既往吸烟者与从不吸烟者。高血压、高脂血症和糖尿病根据自我报告的问卷定义，询问医生对该疾病的诊断。肾功能障碍定义为使用慢性肾脏病流行病学合作(CKD-EPI)方程计算的估算肾小球滤过率(eGFR) <60 mL/min/1.73 m²。代谢综合征根据国际糖尿病联合会标准定义：需要满足女性腰围≥80 cm和男性≥94 cm的主要标准，或者体重指数(BMI) ≥30，以及四个次要标准中的两个，包括(1)甘油三酯升高≥1.7 mmol/L和/或诊断为高脂血症，(2)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低<1.03 mmol/L(男性)和<1.29 mmol/L(女性)，(3)收缩压或舒张压升高(分别≥130 mm Hg和≥85 mm Hg)，和/或高血压诊断，以及(4)空腹血浆葡萄糖≥5.6 mmol/L和/或2型糖尿病诊断。
AVC的确定
心脏CT使用配备Stellar探测器的双源CT扫描仪(Somatom Definition Flash, Siemens Medical Solution, Forchheim, Germany)进行。研究期间，每个站点的CT扫描仪都使用相同的软件和硬件进行维护。读者包括36名训练有素的胸科放射科医生和心脏病专家，具有1年至10年以上的阅读经验。每年举行培训和信息会议以确保一致性。CT图像使用ECG门控非对比成像在120 kV下获取，从这些图像中评估AVC是否存在。AVC(是/否)变量由六个站点的读者连续输入SCAPIS电子病例报告表。冠状动脉钙化(CAC)也从CT图像中评估。钙含量在每条冠状动脉中测量并汇总，以提供总体冠状动脉钙化评分(CACS)。在本研究中，CAC定义为CACS >0。从CT图像中，还确定了二叶式主动脉瓣(BAV)的存在。然而，由于本研究侧重于可改变的风险因素，CT识别出BAV的个体被排除在分析之外。
统计分析
连续变量对于正态分布变量表示为均值和标准差，对于非正态分布变量表示为中位数(四分位距)。分类变量表示为计数和百分比。标准化均值差(SMD)用于描述组间差异。SMD的差异定义如下：小(0.2-0.5)、中(0.5-0.8)和大(>0.8)。进行逻辑回归分析以评估与AVC相关的特征。变量根据其在其他心血管疾病中的临床相关性作为风险因素选择。单变量逻辑模型包括AVC作为因变量，以及以下每个协变量作为自变量：年龄(按1年增量)、性别(二元)、BMI(按1个标准差增量)、腰臀比(按1个标准差增量)、收缩压(按1个标准差增量)、舒张压(按1个标准差增量)、吸烟状态(二元)、肌酐(按1个标准差增量)、胆固醇(按1个标准差增量)、C反应蛋白(CRP)(按1个标准差增量)、胱抑素C(按1个标准差增量)、eGFR(按1个标准差增量)、糖化血红蛋白(HbA1c)(按1个标准差增量)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(按1个标准差增量)、HDL-C(按1个标准差增量)、脂蛋白(a)(Lp(a))(按1个标准差增量)、非HDL-C(按1个标准差增量)、高血压(二元)、高脂血症(二元)、糖尿病(二元)。多变量逻辑回归包括AVC作为因变量，以及从单变量模型中显示与AVC显著相关的独立协变量，包括年龄(按1年增量)、性别(二元)、吸烟状态(二元)、高血压(二元)、高脂血症(二元)、糖尿病(二元)、LDL-C(按1个标准差增量)、Lp(a)(按1个标准差增量)、HbA1c(按1个标准差增量)、BMI(按1个标准差增量)和eGFR(按1个标准差增量)。对每个变量进行了交互作用分析。还进行了多变量交互作用分析，包括与多变量逻辑回归模型中相同的因素。显著的交互作用定义为p<0.05，并针对重复测量进行了调整，使用5%的错误发现率。在敏感性分析中，逻辑回归模型也针对没有CAC的患者队列进行。分析分别对男性和女性进行。由于缺失数量少(任何单个变量≤3.5%)，数据分析未进行插补。所有分析的名义显著性水平为双侧p值<0.05。使用R和R Studio (V.2023.06.0+421)进行统计分析。
结果
人群
总共在SCAPIS中招募了30,154名个体。排除AS(n=101)、AVR(n=51)和BAV(n=114)的研究参与者后，剩下29,919名。在这些个体中，29,160名接受了心脏CT检查，并具有足够的图像质量以评估AVC，纳入最终分析。AVC存在于1,291名(9%)男性和730名女性(5%)中。不同年龄类别中男性和女性AVC的比例显示在图1中。
有AVC的男性和女性的特征
男性和女性无AVC和有AVC的基线特征差异见表1。与有AVC的女性相比，有AVC的男性BMI更高，腰臀比更高，收缩压更高，并且更可能有糖尿病、高血压和高脂血症病史。男性更可能有代谢综合征和CAC。男性的HDL-C水平较低，HbA1c水平较高。女性的LDL-C、总胆固醇和Lp(a)水平较高。
男性和女性中与AVC相关的特征
在未调整(OR 1.96；95% CI 1.79至2.16)和调整分析(OR 1.91；95% CI 1.71至2.13)中，男性性别与AVC相关。已知心血管风险因素与AVC之间的关联在男性和女性中相似，除了LDL-C、非HDL-C和总胆固醇，这些在未调整分析中与女性AVC相关但与男性无关，以及CRP，在未调整分析中与男性AVC显著相关但与女性无关。在调整模型中，LDL-C不再显著(OR 1.09，95% CI 1.00至1.16)，其中非HDL-C和总胆固醇由于共线性未包含在模型中。高脂血症诊断在调整分析中是女性(OR 1.34，95% CI 1.06至1.68)和男性(OR 1.42，95% CI 1.20至1.67)AVC的显著预测因子。Lp(a)在调整分析中也与两性的AVC强相关(女性OR 1.41，95% CI 1.33至1.50，男性OR 1.40，95% CI 1.33至1.47)。在报告按1或0.1单位增量的未标准化OR估计值的分析中，结果总体相似。
交互作用分析和性别差异
对每个变量进行了交互作用分析，结果见在线补充表3。在未调整模型中，女性性别与舒张压(OR 0.90，95% CI 0.82至0.99)、LDL-C(OR 0.82，95% CI 0.75至0.90)和总胆固醇水平(OR 0.83，95% CI 0.76至0.91)之间观察到显著的交互作用，而男性性别与BMI(OR 1.11，95% CI 1.01至1.21)、空腹血糖水平(OR 1.12，95% CI 1.03至1.22)和腰臀比(OR 1.13，95% CI 1.01至1.27)之间显示出显著的交互作用。然而，调整后，只有BMI仍与男性性别显著相关(OR 1.16，95% CI 1.04至1.30)。这对应于每增加1个标准差的BMI，男性AVC的绝对风险比女性高1.65%，这是通过调整相同变量的线性概率模型估计的。未发现女性性别和BMI之间存在显著关联。
讨论
本研究对29,160名从普通人群中随机选取的中年人群的分析是迄今为止评估通过心脏CT检测到的AVC的性别特异性差异和相关特征的最大研究。我们发现，即使在调整了常见心血管风险因素后，男性的AVC患病率和风险几乎是女性的两倍。尽管两组中AVC的患病率都随年龄增长而增加，但65岁女性的AVC患病率与5-6岁更年轻的男性相似。尽管如此，与传统心血管风险因素的关联在男性和女性中相似，唯一的例外是BMI，它对男性是更明显的风险因素。
男性和女性中AVC的患病率
很少有研究调查中年人群中AVC的患病率，而不考虑先前的病史。在最近发布的来自多民族动脉粥样硬化研究(MESA)的报告中，该研究包括6,814名参与者，提供了年龄、性别和种族/民族参考的AVC百分位数，并指出60岁前的男性和65岁前的女性中AVC非常罕见，应被视为异常和早发。然而，由于MESA队列中排除了先前的心血管疾病，其普遍性降低。在老年人群中，如心血管健康研究(CHS)队列，包括5,201名平均年龄72岁的个体，AVC的患病率为女性22%，男性31%，通过经胸超声心动图评估。CHS的数据预期更高，因为参与者年龄更大，如果使用心脏CT，可能甚至更高。动脉粥样硬化社区研究通过心脏CT研究了AVC的患病率。该研究包括2,283名平均年龄80岁的参与者，使队列明显比SCAPIS更老，也明显更小。观察到约38%的女性无论种族如何都有AVC，而白人男性为58%，黑人男性为41%。由于队列比SCAPIS更老，预期数字会更高。此外，性别差异比本研究中观察到的小。心脏CT在CAC联盟研究中使用，包括10,007名平均年龄56岁的患者，使队列与SCAPIS更相似。然而，排除了先前已知心血管疾病的患者。CAC联盟发现女性(12%)和男性(15%)的AVC患病率都更高，但性别差异比当前研究小。较高的患病率可能是因为CAC联盟包括年龄高达74岁的个体，而SCAPIS包括年龄高达64岁的个体。
男性和女性之间AVC患病率的差异可能部分由性激素的差异解释。睾酮与心血管钙化相关，而雌激素已被证明对血管钙化具有保护作用。雌激素的保护作用似乎持续到绝经期，欧洲女性的绝经期发生在54岁左右。这可以解释为什么我们较年轻的队列在患病率上的性别差异比更老的队列更大。关于绝经后妇女激素替代疗法(HRT)对心血管健康的影响，先前被认为是有害的。然而，最近的研究报告称，当HRT在适当时间开始，最好是在绝经早期开始时，对心血管疾病和死亡率有益。现有研究大多集中在HRT与冠状动脉疾病之间的关系，而关于其与AVC和AS关联的研究较少。雌激素表现出抗骨质疏松和抗炎特性，这可能与主动脉瓣钙化病理生理学相关。尽管本研究无法评估HRT对AVC的影响，但我们的发现表明，除了传统风险因素外，还有其他因素参与AVC，HRT可能是未来研究中值得进一步探索的因素之一。
AVC的风险因素性别差异及男性性别作为风险因素
与女性相比，男性患AVC的可能性高出1.9倍，即使在调整了常见心血管风险因素后也是如此。这表明区分男性和女性的额外因素可能促成了观察到的性别差异。除了两性之间的固有生理差异外，社会经济地位、饮食模式和身体活动水平在男性和女性之间也有所不同，并与心血管疾病相关。
我们观察到BMI与AVC之间的关联存在性别差异，在男性中发现显著关系，而在女性中则没有。这与先前关于CAC的研究结果一致，在这些研究中，男性较高的BMI与CAC呈线性增加相关，这种模式在女性中未观察到。有趣的是，代谢综合征与AVC在男性和女性中的关联程度相同。研究参与者的BMI可能反映的是脂肪量而非代谢健康。过量的脂肪组织可能通过慢性炎症和氧化应激促进血管和瓣膜钙化。此外，这可能反映了脂肪分布、激素影响和钙化病理生理学的性别特异性差异。男性倾向于积累更多的内脏脂肪，这与炎症和血管钙化密切相关，而女性则往往有更多的皮下脂肪。男性较高的BMI可能反映了更易导致瓣膜钙化的有害脂肪分布。有趣的是，尽管先前的研究表明慢性肾脏疾病与AS相关，这是由于矿物质和血流动力学紊乱，但我们没有发现eGFR <60与AVC之间的关联。这可能与SCAPIS相对健康的人群有关，在该人群中很少有患者(<0.5%)的eGFR <45。矿物质成分和血流动力学流动可能主要在慢性肾脏疾病的更晚期阶段影响瓣膜钙化，例如终末期肾病或透析患者。
与我们的发现相反，MESA队列显示代谢综合征是女性AVC的更强风险因素。在丹麦心血管筛查试验(DANCAVAS)中，高血压与女性AVC的进展相关，但与男性无关，而高脂血症与男性AVC的进展相关，但与女性无关。我们的分析没有发现高血压或高脂血症在两性之间AVC风险的显著性别差异。不同的研究结果可能与研究队列的差异有关，MESA队列排除了先前的心血管疾病，而DANCAVAS队列包括更年长的个体(65-74岁)。
男性和女性最重要的风险因素都是高血压、高脂血症和Lp(a)。我们的发现与先前研究一致，并进一步支持Lp(a)作为心血管疾病生物标志物的新兴作用。目前的指南建议在成人中进行一次Lp(a)筛查以辅助心血管风险分层，最好在初始血脂检测期间进行。升高的Lp(a)水平需要更密切监测其他心血管风险因素。然而，对于AVC，关于影响其进展的特定风险因素以及它们是否可以改变的证据有限。新兴数据表明，Lp(a)可能会加速AVC和随后AS的进展速度，这突显了在AVC患者中评估Lp(a)状态的重要性，并在未来预防性筛查计划和临床试验中考虑Lp(a)。
局限性
本研究有几个局限性。首先，AVC仅被视觉评估为明显或不明显，没有量化AVC的严重程度。尽管排除了BAV参与者，但一些病例可能未被CT成像检测到，这反映在SCAPIS中观察到的略低患病率(0.5%)与先前研究(0.5-1.4%)相比。CT成像在某些情况下已被证明会低估二叶性的存在。为进一步解决这一局限性，还排除了具有AS和/或AVR的ICD-10代码的参与者，因为具有BAV的个体通常比具有三叶瓣的个体早十年发展AS。通过这样做，本研究旨在关注早期AVC，而不是已建立的AS或BAV。
另一个局限性涉及Lp(a)的测量，其以质量单位报告。尽管质量单位在临床环境中常规使用，但使用摩尔单位可能在研究Lp(a)的生物学效应时提供更多信息。
SCAPIS队列的参与率为50.3%，引入了选择偏倚的可能性，特别是SCAPIS中的健康志愿者偏倚。先前对SCAPIS试点的分析表明，SCAPIS参与者往往比非参与者具有更高的社会经济地位和教育水平。就心血管健康而言，SCAPIS队列往往具有较低的理想心血管健康水平，与其他全球队列一致。在SCAPIS中，大多数风险因素的分布已显示与目标普通人群相似，除了酒精消费，在SCAPIS参与者中明显更高。重要的是，尽管来自较低社会经济地区的个体也参与了，但他们的参与率低于来自较富裕社区的个体。然而，鉴于总体样本量大(>30,000名参与者)，这种代表性不足可能得到了补偿。另一个影响普遍性的局限性是84%的SCAPIS参与者在瑞典出生，这可能会限制我们的发现适用于更多样化人群的能力。
横断面设计限制了建立自变量和因变量之间时间关系的能力，因为它们都在同一时间点收集，增加了反向因果关系的风险。SCAPIS队列未来的纵向研究将允许评估这些关联的方向。此外，研究设计可能导致患病-患病率偏倚的风险，其中现患病例可能代表健康状况更好的个体，疾病更稳定，可能遗漏那些疾病快速进展和致命的个体。此外，尽管在多变量模型中仔细评估了广泛可能的混杂因素，但未测量因素(如遗传或环境暴露)的残余混杂仍然可能，以及来自自我报告和误分类变量(如吸烟)的混杂也可能存在。这些局限性是观察性研究的特征，在解释结果时应予以考虑。尽管如此，据我们所知，本研究代表了迄今为止对AVC中性别特异性风险因素的最大分析，使用来自普通人群的当代、随机选取和特征明确的样本，采用最先进的CT成像进行AVC检测。
结论
在中年普通人群中，9%的男性和5%的女性检测到AVC，这表明该状况可能比先前认识的更为普遍，并且与先前研究的老年人群相比，中年人群中的性别患病率差异更为明显。传统心血管风险因素(包括Lp(a))与AVC之间的关联在男性和女性中总体相似，除了BMI，它对男性是更强的风险因素。这些发现可能支持未来针对高风险AVC人群开发筛查计划，以便进行更密切的监测和早期干预。
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