一项研究分析了驱动癌细胞的异常蛋白的生物物理特性，为治疗儿童第三大常见脑瘤——室管膜瘤提供了新的治疗线索。圣犹大儿童研究医院的科学家们发现，融合蛋白ZFTA-RELA（该蛋白导致大脑皮层95%的室管膜瘤）通过形成细胞内液滴状"凝聚体"推动疾病发展。研究首次证实这类"无膜细胞器"是室管膜瘤形成的关键因素，相关成果今日发表于《自然·细胞生物学》。
"过去30年室管膜瘤的治疗方案几乎没有变化。通过解析这个异常融合蛋白如何驱动致命脑瘤，我们正为开发靶向疗法开辟新路径。"共同通讯作者、圣犹大发育神经生物学系Stephen Mack博士表示。
研究人员发现，ZFTA-RELA的ZFTA部分通过直接结合DNA驱动癌症发展，而RELA部分的无序区域（缺乏刚性结构）则负责凝聚体形成。实验显示，当RELA的无序区域缺失时，小鼠体内不再形成凝聚体且未发生肿瘤。更关键的是，将RELA替换为其他无关无序蛋白区域后，新融合蛋白依然能形成凝聚体并激活致癌基因表达，导致脑瘤发生。
共同通讯作者、结构生物学系Richard Kriwacki博士强调："我们的发现强化了凝聚体是融合致癌蛋白普遍驱动机制的观点，特别是那些影响染色质生物学的蛋白。"研究团队进一步揭示，凝聚体通过组装基因表达相关分子，引导ZFTA部分定位至致癌基因位点，这一异常过程为肿瘤形成提供了必要条件。
这项发现提出了新的治疗策略——通过干扰凝聚体的相互作用网络进行干预。"虽然ZFTA-RELA这类融合蛋白本身难以成药，但我们可以通过识别凝聚体内与之相互作用的关键伙伴，寻找可药靶标。"Kriwacki补充道。研究团队已鉴定出多个潜在靶点，为开发阻断凝聚体功能的小分子药物奠定基础。
该机制不仅局限于室管膜瘤，研究者推测，其他由融合蛋白驱动的癌症（如某些白血病和肉瘤）可能同样依赖类似机制。"我们发现了一种全新的分子组装机制，这可能为融合蛋白相关癌症的治疗干预提供新坐标。"Mack总结道。
本研究获得美国国立癌症研究所多项基金（P30CA021765等）、国防部癌症研究计划（IDEA CA220510）及圣犹大儿童研究医院专项基金等支持。研究团队包含来自贝勒医学院、印度理工学院鲁尔基分校等多机构科学家，并特别致谢医院生物分子核磁中心等技术平台提供的支持。
【全文结束】
