科学家们发现了一种mRNA癌症疫苗激活免疫系统的意外方式。图片来源：Shutterstock
在COVID-19大流行期间，针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗的成功彻底改变了疫苗科学。如今，这项获得诺贝尔奖的技术正被用于对抗癌症，实验性mRNA疫苗已经在黑色素瘤、小细胞肺癌、膀胱癌以及多种其他癌症的测试中。研究人员希望这些疫苗最终能提供强大的新方法来预防和治疗这种疾病。
圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究揭示了这些癌症疫苗工作方式的一个意外特征。在小鼠实验中，科学家发现即使一种长期以来被认为必不可少的免疫细胞缺失，mRNA癌症疫苗仍然保持高度有效。相反，另一种密切相关的免疫细胞介入，触发了对肿瘤的强烈攻击。
这项发表在《自然》杂志上的研究结果，为免疫系统如何对mRNA疫苗作出反应提供了新的见解，并可能帮助研究人员在未来设计出更有效的癌症疫苗。
"人们非常有兴趣将COVID-19大流行期间使用的mRNA疫苗方法应用于诱导抗肿瘤免疫的问题上，"资深作者、华盛顿大学医学院病理学与免疫学Eugene Opie百年教授Kenneth M. Murphy医学博士表示，"通过剖析涉及哪些免疫细胞以及它们如何协调反应，我们为疫苗开发者提供了一些额外的机制见解，以优化这些针对肿瘤蛋白的疫苗。"
Murphy同时也是位于巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院的Siteman癌症中心的研究员。
mRNA癌症疫苗如何激活免疫系统
mRNA疫苗传递称为信使RNA的遗传指令，指示免疫细胞产生小片段蛋白质。这些蛋白质片段训练免疫系统识别并攻击携带相同蛋白质的细胞。对于癌症疫苗，选择的蛋白质是肿瘤所特有的，使免疫细胞能够识别并摧毁癌细胞，同时基本不影响健康组织。
一类称为树突状细胞的免疫细胞在这一过程中起着核心作用，它们根据mRNA指令产生蛋白质片段。另一种称为T细胞的免疫细胞随后寻找并摧毁携带这些蛋白质的细胞。
多年来，研究人员一直认为一种名为cDC1的树突状细胞亚型是这种反应的主要驱动者。虽然cDC1以准备T细胞攻击病毒感染细胞而闻名，但科学家并不完全了解在针对病毒或癌症的mRNA疫苗接种后是否会发生相同的过程。
为了进行研究，Murphy与共同通讯作者、华盛顿大学医学院外科Mary Culver教授William E. Gillanders医学博士合作。研究团队使用缺乏cDC1细胞或称为cDC2的相关亚型的小鼠模型，探索每种细胞群体在mRNA癌症疫苗接种后对免疫反应的贡献。
Gillanders是一位医师科学家和外科肿瘤学家，他还开发了一种针对三阴性乳腺癌的试验性疫苗，并在Siteman癌症中心治疗患者。
意想不到的免疫细胞介入
实验揭示了一个意外结果。即使缺乏cDC1细胞，接种了mRNA癌症疫苗的小鼠仍能产生强烈的T细胞反应。
同样的小鼠也能够消除肉瘤肿瘤，即在脂肪、肌肉、神经、血管、骨骼和软骨等结缔组织中发展的癌症。由于肿瘤在cDC1细胞缺失的情况下仍被成功清除，研究人员得出结论，必须有另一种免疫细胞类型帮助激活抗癌反应。
他们的研究指向了cDC2细胞。
研究表明，cDC2细胞也能激活T细胞并帮助防止肿瘤生长。有趣的是，由cDC1和cDC2激活的T细胞各自表现出略微不同的分子"指纹"，表明它们可能发挥互补作用。这些差异可能为研究人员提供新的机会来改进未来的癌症疫苗。
研究团队还发现，缺乏cDC2细胞的接种小鼠，以及两种树突状细胞亚型都完整的接种小鼠，都能成功引发免疫反应并拒绝肿瘤生长。这些发现共同表明，mRNA癌症疫苗依赖于cDC1和cDC2细胞来产生有效的抗肿瘤免疫力。
新发现的疫苗机制
进一步的实验表明，cDC2细胞似乎通过间接过程激活T细胞。它们不是自己产生疫苗蛋白质，而是依赖其他细胞来读取mRNA指令、制造蛋白质、将其分解成更小的片段，并将这些片段显示在它们的表面。
然后，这些细胞通过一个已知的过程称为"交叉着装"(cross dressing)，将携带蛋白质片段的膜复合物转移到cDC2细胞。cDC2细胞随后可以将肿瘤蛋白质呈现给T细胞，帮助启动免疫攻击。
Gillanders表示："这项工作揭示了mRNA疫苗与免疫系统互动的新方式——通过cDC1和cDC2两种途径——这有助于解释它们的强大作用，并为研究人员提供了使未来mRNA癌症疫苗更有效的具体目标。它可能改进疫苗配方和剂量，可能解释为什么一些患者对疫苗的反应比其他人更好，并指导制定策略使疫苗更有效。"
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