一种由莱斯大学开发的新型荧光探针技术，使科学家能够在活体细胞内对蛋白质的微小区域进行高精度观测，揭示可能预示阿尔茨海默病、帕金森病和癌症早期阶段的局部环境变化。这项发表于《自然·化学生物学》（9月10日）的研究同时展示了在蛋白质聚集类疾病药物筛选中的应用潜力。
研究团队通过基因编码扩展技术，将名为AnapTh的小型荧光氨基酸探针精准植入蛋白质特定亚结构域，构建出可实时监测微环境变化的工具。与仅能提供广域信号的传统技术不同，该方法能揭示同一蛋白质不同区域在聚集过程中的差异化行为。
领导该研究的化学教授、莱斯大学合成生物学中心负责人肖涵表示：“我们实质上打造了一款分子级放大镜，使那些过去难以察觉的细微环境变化可视化。这些早期变化往往蕴含着蛋白质相关疾病的破解关键。”
在探索蛋白质聚集过程中各亚结构域的行为时，研究团队设计了AnapTh探针——其荧光光谱会随微环境变化发生位移。通过在活体细胞中跟踪荧光变化，研究人员实现了前所未有的空间分辨率和时间监测精度。
“我们希望找到一种能在蛋白质特定位置‘点亮’并实时观察其变化的方法，”共同第一作者、研究生张萌希解释道，“当聚集开始时，某些区域会变得更致密、疏水性更强，而其他区域则保持不变。我们的工具能近乎即时地检测到这些差异。”
研究发现，疾病相关蛋白质的聚集过程远非均质化现象。特定亚结构域表现出荧光强度增强和光谱位移，表明存在拥挤加剧和化学环境改变，而其他区域保持稳定。这种揭示聚集“热点”的发现，挑战了传统均匀聚集模型，为分子水平研究蛋白质聚集提供了新视角。
该技术在神经退行性疾病的进展监测和干预小分子筛选方面具有重要应用价值。“现在我们可以测试潜在抑制剂，在聚集扩散前第一时间观察其是否阻止局部错误折叠，”共同第一作者杨舒丹指出，“这种精准筛选正是药物研发所需要的。”
研究团队成员包括莱斯大学的金世楷、陈雨达、郭义明、胡宇和彼得·沃尔诺斯。该技术已通过《自然·化学生物学》（2025）的同行评审（DOI: 10.1038/s41589-025-02003-1）。
【全文结束】
