摘要
粪菌移植（FMT）是治疗复发性或难治性艰难梭菌感染的新兴疗法，正被积极研究用于其他疾病。我们描述了两名患者在接受FMT临床试验后出现产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠杆菌菌血症，基因组测序确认两者均与同一供体相关。其中一名患者死亡。建议加强供体筛查以限制致病微生物传播，并持续监测FMT在不同人群中的获益与风险。
肠道微生物组改变与多种疾病发病相关。FMT指将健康供体的肠道微生物移植到受体，旨在调节其肠道菌群。该疗法对复发性艰难梭菌感染疗效确切，多项随机对照试验和荟萃分析已证实其安全性和有效性。目前全球有300多项临床试验评估FMT治疗胃肠疾病及其他神经系统、行为和代谢疾病的潜力。血液肿瘤领域正探索其预防异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病及增强新型免疫疗法疗效的潜力。
供体筛查与胶囊制备
供体筛查遵循伦理审查委员会和美国FDA批准的方案。供体年龄18-50岁，BMI 18.5-25.0。需通过医疗史、体检和实验室检测（见补充附录第1节）。捐赠期间志愿者需每日健康申报，健康状态变化者暂停捐赠。所有捐赠物冷冻保存4周后重新检测长潜伏期感染病原。
| 初始筛查（捐赠前30日内） | 内容 |
|---|---|
| 医疗史与体检 | 无代谢综合征、恶性肿瘤、过敏性疾病、慢性疼痛综合征、肠易激综合征等病史 |
| 实验室检测 | 高敏C反应蛋白、血脂、代谢组、血常规、抗核抗体、妊娠试验（女性） |
| 粪菌筛查 | 艰难梭菌毒素PCR、沙门菌/志贺菌/弯曲菌等肠道病原体培养、轮状病毒抗原检测、寄生虫检测、耐万古霉素肠球菌直肠筛查、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌鼻腔筛查、幽门螺杆菌抗原检测 |
| 血清学检测（捐赠前14日内） | 甲肝（IgG+IgM）、乙肝（表面抗原+抗体）、丙肝（IgG）、HIV-1/2 p24抗原和抗体、梅毒ELISA |
2019年1月FDA监管审查后，供体筛查新增ESBL检测（HardyChrom ESBL培养基）、诺如病毒/腺病毒PCR检测及人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测。但未追溯检测既存胶囊库存。本文所述患者接受的FMT胶囊生产于2018年11月。
病例1
69岁男性肝硬化患者（终末期肝病模型评分18分）因难治性肝性脑病参与开放标签FMT胶囊试验（NCT03420482）。2019年3-4月间接受15粒FMT胶囊五次治疗，同时服用利福昔明预防肝性脑病。末次治疗17天后（5月）出现发热（38.9℃）和咳嗽，胸片显示浸润影。血培养检出产ESBL大肠杆菌，经美罗培南和厄他培南治疗后好转。随访粪便筛查ESBL阴性。
病例2
73岁男性接受减低强度预处理（美法仑+氟达拉滨）的异基因造血干细胞移植治疗治疗相关骨髓增生异常综合征。HLA不匹配无关供体移植后，参与FMT胶囊预防性治疗2期试验（NCT03720392）。移植前4天和3天各接受15粒FMT胶囊。移植前1天开始头孢泊肟预防性治疗。干细胞输注第5天（末次FMT后8天）出现高热（39.7℃）、寒战及意识改变，血培养检出产ESBL大肠杆菌。尽管机械通气和美罗培南治疗，患者仍于2天后死于严重败血症。
菌株鉴定与随访
两例相似耐药模式菌血症促使调查。确认两例均接受同一供体胶囊。该供体三批胶囊均检出ESBL大肠杆菌，与患者血液分离株耐药模式相似（非完全相同）。患者移植前粪便样本ESBL筛查阴性。基因组测序显示供体与患者分离株单核苷酸多态性（SNP）差异小于1，确认为克隆传播。
| 患者随访结果 | ||
|---|---|---|
| 组别 | 病例数 | ESBL阳性 |
| 肝性脑病试验 | 4 | 1 |
| 造血干细胞移植试验 | 4 | 1 |
| 艰难梭菌感染治疗 | 7 | 4 |
讨论
虽然FMT后菌血症罕见，本研究首次通过基因组测序证实病原体传播。该供体无耐药菌定植高危因素，但新增筛查方案实施前已捐献。其他16例接受该供体治疗的患者中，5/12例随访检出ESBL阳性。尽管无法完全确定因果关系，但阳性率显著高于预期，提示FMT传播可能。移植后患者抗菌药物使用可能促进耐药菌选择。研究已修订筛查方案并暂停试验，FDA发布全国性安全警报。建议开发定义明确的微生物混合治疗制剂，持续评估FMT风险获益比。
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