一个研究团队已确认STAT1是一种关键的转录调控因子，它通过表观遗传控制LIN28A及其下游的let-7-RALB轴来增强从诱导多能干细胞（iPS细胞）生成血小板。这项研究发表在《Blood Advances》上，由千叶大学的陈思静博士和临床应用系的江藤浩治教授领导。
体外从iPS细胞生成血小板提供了一种有前景的解决方案，以克服供体来源血小板输注的局限性，包括短保质期、供应短缺和同种免疫并发症。虽然Eto实验室的研究人员此前已开发出能够以临床规模生产功能性iPS细胞衍生血小板（iPSC-PLTs）的永生化巨核细胞祖细胞系（imMKCLs），但imMKCLs中的细胞异质性和衰老仍然是稳定和高产量制造的主要障碍。
在这项研究中，研究人员确定LIN28A是let-7-RALB轴的关键上游调控因子。LIN28A的过表达抑制了let-7a-5p，增加了RALB表达，并激活了免疫相关信号，导致增殖减少和血小板生成受损。DNA甲基化分析显示，LIN28A的表达通过CpG岛的差异甲基化进行表观遗传调控，低甲基化与let-7活性较低的细胞中较高的LIN28A水平相关。
研究团队进行了motif富集分析和siRNA介导的敲低实验，以识别LIN28A的转录调控因子，其中STAT1被确认为一个关键的上游因子。敲低STAT1降低了LIN28A的表达，恢复了let-7a-5p水平，并在静态和湍流条件下显著增强了iPSC-PLT的产量。重要的是，血小板功能保持完整，细胞衰老标志物如CDKN2A和IL-8被抑制。
进一步的实验表明，使用氟达拉滨和flavopiridol药理学抑制STAT1磷酸化也提高了血小板产量，尤其是在湍流条件下。虽然flavopiridol符合预期的分子变化——上调let-7a-5p并下调免疫基因——但氟达拉滨似乎通过另一种机制起作用。这些发现表明，STAT1活性，特别是其磷酸化状态，在调控LIN28A-let-7-RALB轴和imMKCLs衰老表型中起着关键作用。
本研究确立了STAT1作为iPS细胞生成血小板的核心调控因子，并强调了其在调节免疫信号和细胞衰老中的作用。通过遗传或药理学手段靶向STAT1，研究人员提供了一种新的策略，以优化体外血小板生产并提高iPS细胞衍生血小板产品的质量和一致性。这些见解为更高效和可扩展的制造系统铺平了道路，在输血医学和再生治疗中具有潜在应用价值。
更多信息：Kazuya Hashimoto等，STAT1介导的LIN28A表观遗传调控通过let-7-RALB轴控制iPSC衍生血小板生成，《Blood Advances》（2025）。DOI：10.1182/bloodadvances.2024015557
期刊信息：《Blood Advances》
提供单位：京都大学
【全文结束】
