2型糖尿病（T2DM）是一种全球性疾病，其特征是胰岛素抵抗和β细胞功能进行性下降。由于目前大多数治疗建议基于临床试验的群体层面结果而非患者特定因素，个体化管理至关重要。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其血糖控制、心血管、肾脏和减重益处而成为首选治疗方案。初级保健医生通过评估潜在机制、治疗效果、药物安全性特征和个体患者特点，在优化T2DM成年患者临床结局方面发挥关键作用。
作用机制
SGLT2抑制剂已被证明可降低心力衰竭（HF）患者的全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院风险。这些药物通过抑制肾单位近端小管中的钠-葡萄糖转运，促进糖尿和排钠。钠和葡萄糖的排泄提高了管腔渗透压，导致渗透性利尿，水随这些溶质进入尿液。尿量增加导致血浆容量减少。排钠导致更多钠输送到远端肾单位的致密斑。当致密斑检测到高水平的钠时，管球反馈机制受到抑制，引起入球小动脉收缩，从而降低肾小球毛细血管静水压并减少肾小球滤过率。
GLP-1受体是一种G蛋白偶联受体，在胰腺、心脏、胃肠道和大脑等多种组织中表达。GLP-1 RAs模拟内源性GLP-1（一种在血糖水平调节中起重要作用的激素）的作用。在血糖控制方面，GLP-1 RAs通过与GLP-1受体结合，增强葡萄糖依赖性餐后胰岛素分泌，同时抑制胰腺α细胞的胰高血糖素释放。升高的胰岛素水平结合降低的胰高血糖素导致血清葡萄糖浓度降低，从而减少内皮损伤。GLP-1 RA在减重方面的效果源于其在大脑和胃中的GLP-1受体作用，导致饱腹感，以及抑制胃排空，进一步促进餐后饱足感。这些协同效应降低总体热量摄入并促进减重。
GLP-1 RAs对心血管系统的确切作用机制尚未完全明确。然而，心肌细胞和血管内皮上存在GLP-1受体。据信，心肌细胞上受体的刺激可增加葡萄糖利用，减少氧化应激，并防止细胞凋亡。GLP-1 RAs还通过刺激一氧化氮产生诱导血管舒张，从而增强冠状动脉血流。此外，它们通过抑制血管紧张素II的产生并促进排钠间接对抗血管紧张素II，效果与SGLT2抑制剂观察到的相似。这些心血管作用共同降低了血管阻力和血压。
血糖控制临床效果
SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs均能有效降低血清葡萄糖水平。Deng等人的一项荟萃分析表明，这两类药物在低心血管风险T2DM患者中均能将糖化血红蛋白降低0.7%至1.0%，两类药物之间无统计学显著差异。然而，SGLT2抑制剂对空腹血糖水平的影响更为显著，这在胰腺切除患者的研究中得到了证明。相比之下，GLP-1 RAs通过延迟胃排空和增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，对餐后血糖有更显著的影响，口服司美格鲁肽和利西那肽的临床试验证实了这一点。
SGLT2抑制剂与GLP-1 RAs通过提供超出血糖控制的益处，重塑了T2DM患者的治疗……在某些患者中，联合治疗可能进一步改善血糖、体重和血压。
这些药物作为单药治疗时具有临床显著效果，但联合治疗已被证明可使糖化血红蛋白额外降低0.66%，表明这些药物可能协同作用以改善治疗效果。
心血管结局
SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂均可改善T2DM患者的心血管结局，但这两类药物的益处性质和程度有所不同。SGLT2抑制剂的临床试验，包括EMPA-REG、DAPA-HF和DELIVER，显示这些药物与该人群中显著降低的心力衰竭住院率和心血管死亡率相关。Mani等人进一步回顾了文献，确认SGLT2抑制剂对心力衰竭患者的显著影响。相比之下，GLP-1 RAs对减少动脉粥样硬化事件（如中风或心肌梗死）有更大效果，REWIND、LEADER和SUSTAIN-6试验均显示了这一点。此外，Albulushi等人报告称，SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs均可改善射血分数保留型心力衰竭患者的结局，包括左心室射血分数、心肌纤维化和功能能力。相比之下，广泛的心血管结局数据显示，SGLT2抑制剂显著降低了心力衰竭住院率和心血管死亡率。这些发现强调了考虑每位患者心血管危险因素和合并症的个体化治疗的重要性。
肾脏结局
除了心血管益处外，SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs还能改善T2DM和慢性肾脏疾病（CKD）患者的肾脏结局。SGLT2抑制剂表现出优越的肾保护作用，使肾功能下降速度减缓约1.5至2 mL/min/年，并将蛋白尿减少30%至40%，从而确立了这类药物在糖尿病肾病管理中的基石地位。相比之下，GLP-1 RAs对肾脏健康的益处仅是中等，将主要肾脏结局风险降低15%至20%，并将蛋白尿减少约20%。这些发现强化了在T2DM患者中优先考虑肾脏健康时选择SGLT2抑制剂的偏好。
减重和代谢效应
与美国心脏协会的心血管-肾脏-代谢（CKM）框架一致，新型肥胖药物治疗——特别是高剂量GLP-1 RAs和同时靶向GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的药物——可以诱导显著减重并改善代谢危险因素；然而，最佳患者选择和长期持久性仍是活跃研究的领域。
基于包括LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、EMPA-REG和CANVAS在内的随机对照试验的荟萃分析，GLP-1 RAs比SGLT2抑制剂实现更大的减重，平均减少4至6公斤，而SGLT2抑制剂减少1至3公斤。
在实践中，鉴于这些药物的生理效应，对于伴有显著肥胖相关心血管代谢风险的2型糖尿病患者，优先考虑GLP-1 RAs是合理的，而在CKD或心力衰竭占主导地位时，可能更倾向于使用SGLT2抑制剂。两类药物还能改善血脂谱：GLP-1 RAs将总胆固醇降低10%至15%，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低5%至10%，而SGLT2抑制剂将总胆固醇改善4%至7%，LDL胆固醇改善3%至5%。最后，研究表明GLP-1 RAs可使收缩压降低3至5 mm Hg，SGLT2抑制剂可使收缩压降低4至6 mm Hg。两类药物均可改善体重、血脂谱和收缩压，GLP-1 RAs在伴有心血管疾病的T2DM患者中效果更为显著。
表1. T2DM患者中SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较
| 特征 | SGLT2抑制剂 | GLP-1受体激动剂 |
|---|---|---|
| 主要心血管益处 | ↓心力衰竭住院率和心血管死亡率 | ↓动脉粥样硬化事件（心肌梗死、中风） |
| 临床试验 | EMPA-REG, DAPA-HF, DELIVER | REWIND, LEADER, SUSTAIN-6 |
| 心血管益处机制 | 渗透性利尿/排钠（↓前负荷和后负荷）；增强心脏代谢 | 改善内皮功能；↓炎症；延缓动脉粥样硬化进展 |
| 对心力衰竭的影响 | 住院率显著降低；HFrEF结局改善 | 轻微改善；对心衰结局影响不一 |
| 血糖控制 | ↓HbA1c 0.7%-1.0%（对空腹血糖影响更大） | ↓HbA1c 0.7%-1.0%（对餐后血糖影响更大） |
| 肾脏结局 | 肾功能下降减缓1.5-2 mL/min/年；↓蛋白尿30%-40% | ↓主要肾脏结局15%-20%；↓蛋白尿~20% |
| 体重和代谢效应 | 减重1-3公斤；↓收缩压4-6 mm Hg；LDL ↓ 3%-5% | 减重4-6公斤；↓收缩压3-5 mm Hg；↓LDL 5%-10% |
| 不良反应 | 泌尿生殖系统感染、容量不足、罕见糖尿病酮症酸中毒 | 恶心、呕吐、腹泻；罕见胰腺炎 |
| 给药方式 | 口服，每日一次 | 皮下注射（每日/每周）或口服 |
| 理想人群 | 心力衰竭（尤其是HFrEF）或CKD患者 | 已确诊ASCVD或需要体重管理的患者 |
注：ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD，慢性肾脏疾病；CV，心血管；DKA，糖尿病酮症酸中毒；GLP-1，胰高血糖素样肽-1；HF，心力衰竭；HFrEF，射血分数降低型心力衰竭；LDL，低密度脂蛋白胆固醇；MI，心肌梗死；SBP，收缩压；SGLT2，钠-葡萄糖协同转运蛋白2；T2DM，2型糖尿病。
安全性和不良反应
SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂均为常用治疗药物，各自具有不同的安全特征和潜在风险。SGLT2抑制剂可能导致泌尿生殖系统感染、糖尿病酮症酸中毒（DKA）和容量不足。虽然不常见，但已报告罕见不良事件如福尼尔坏疽。这类药物中的某些制剂，特别是卡格列净，与下肢截肢和骨质疏松性骨折风险增加相关。SGLT2抑制剂禁用于1型糖尿病患者和肾功能严重受损的患者。
GLP-1 RAs更常与恶心和腹泻等胃肠道副作用相关。其他可能的不良反应包括注射部位反应和罕见的胰腺炎。重要的是，GLP-1受体激动剂禁用于有髓样甲状腺癌或2型多发性内分泌肿瘤综合征个人或家族史的患者。新兴的安全性数据也引发了对潜在眼部并发症（包括非动脉性前部缺血性视神经病变）的担忧，尽管两者关系尚不明确。
两类药物固有的低血糖风险均较低，但当这些药物与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，风险会增加。尽管每类药物总体上具有良好的长期安全性，但仍需持续监测潜在的不良反应。
以患者为中心的考虑因素
在选择SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs时，应考虑患者偏好和具体情况。SGLT2抑制剂为每日一次口服给药；GLP-1 RAs过去仅提供注射剂型（每日和每周选项），但自2025年底起已有口服制剂。两种药物成本均较高，是患者常见的障碍。研究表明SGLT2抑制剂的依从性更好，可能是因为口服给药和副作用较少。
临床指南强调对这些患者进行个体化治疗。例如，美国糖尿病协会建议心力衰竭或CKD患者使用SGLT2抑制剂，而需要减重或更大程度降低动脉粥样硬化性心血管风险的患者则首选GLP-1 RAs。共同决策方法可能改善依从性和临床结局。
结论
SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs通过提供超出血糖控制的益处，重塑了T2DM患者的治疗。SGLT2抑制剂在减缓糖尿病肾病进展方面特别有效，而GLP-1 RAs在促进减重和降低主要不良心血管事件风险方面更为有益。在某些患者中，联合治疗可能进一步改善血糖、体重和血压。包括替泽帕肽和survodutide在内的双GLP-1/GIP受体激动剂等新兴疗法正在研究中，它们可能进一步降低糖尿病患者和非糖尿病患者的心血管代谢风险。这些进展凸显了基于患者心血管和肾脏危险因素、偏好和护理目标定制治疗的重要性。通过了解SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs如何影响心血管代谢疾病，初级保健医生可以更有效地定制治疗方案，减少并发症并提高T2DM患者的生活质量。
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