斯坦福医学研究人员在一项研究中发现，来自免疫学不匹配供体的联合血液干细胞和胰腺胰岛细胞移植能够完全预防或治愈小鼠的1型糖尿病。1型糖尿病是由免疫系统错误地破坏胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞引起的。在实验中，没有任何动物出现移植物抗宿主病——即由捐赠血液干细胞产生的免疫系统攻击受体健康组织的情况，同时受体自身免疫系统对胰岛细胞的破坏也被阻止。移植后，动物在为期六个月的实验期间不需要使用免疫抑制药物或胰岛素。
在《JCI Insight》杂志上发表的一项后续研究中，研究人员发现对诱导糖尿病小鼠的移植前方案进行进一步调整，可以大幅降低抑制受体动物对异体细胞免疫反应所需的辐射剂量：从225厘戈瑞(cGy)降至10厘戈瑞。作为参考，完整的骨髓移植（在移植前摧毁患者的整个免疫系统）通常需要约1,200厘戈瑞的剂量；225厘戈瑞的剂量虽然耐受良好，但可能导致不孕并增加癌症风险。
"将这些发现转化为人类应用的可能性令人非常兴奋，"斯坦福大学发育生物学、老年病学、内分泌学和代谢学教授、KM Mulberry教授Seung K. Kim医学博士说。"我们研究中的关键步骤——导致动物体内形成包含供体和受体细胞的混合免疫系统——已经在临床上用于其他疾病的治疗。我们相信，这种方法将对1型糖尿病或其他自身免疫疾病患者，以及需要实体器官移植的人产生变革性影响。"
Kim教授领导斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破性T1D卓越中心，是第一项研究的高级作者。研究生和医学生Preksha Bhagchandani是该研究的主要作者。
"将辐射剂量降低到临床风险最小的水平，大大降低了实现免疫耐受和治愈糖尿病的障碍，"博士后学者Stephan Ramos博士说。"这种更温和的预处理方案还为在比以往更广泛的患者和疾病中使用类似策略打开了大门。"
Ramos是新研究的主要作者。
准备就绪
最近报告中的发现与Kim及其合作者在2022年进行的一项研究结果相吻合，当时研究人员首先通过使用毒素破坏胰腺中产生胰岛素的细胞，在小鼠中诱导糖尿病。然后，他们使用温和的移植前治疗（包括针对免疫系统的抗体和200厘戈瑞或300厘戈瑞辐射），随后移植来自无关供体的血液干细胞和胰岛细胞，治愈了这些小鼠。
11月的研究解决了一个更复杂的问题：治愈或预防由自身免疫引起的糖尿病，即免疫系统自发破坏自身胰岛细胞。在人类中，这被称为1型糖尿病。与诱导糖尿病研究不同——在诱导糖尿病研究中，研究人员的目标是防止受体免疫系统排斥捐赠的胰岛细胞——自身免疫小鼠中的移植胰岛细胞有两个威胁：它们不仅是外来的，而且容易受到错误免疫系统的自身免疫攻击，无论其来源如何。
"就像人类1型糖尿病一样，这些小鼠发生的糖尿病是由免疫系统自发攻击胰腺胰岛中产生胰岛素的β细胞引起的，"Kim说。"我们不仅需要替换已经丢失的胰岛，还需要重置受体的免疫系统，以防止持续的胰岛细胞破坏。创建混合免疫系统同时实现了这两个目标。"
不幸的是，导致这些小鼠自身免疫性糖尿病的固有特征也使它们更难为成功的血液干细胞移植做好准备。
研究人员找到的解决方案相对简单：在2022年发现的移植前方案中添加一种用于治疗自身免疫疾病的药物。这样做后，再移植血液干细胞，结果形成了由供体和受体细胞组成的免疫系统，并预防了19只动物中所有19只的1型糖尿病发展。此外，九只已经发展出长期1型糖尿病的小鼠通过联合血液干细胞和胰岛移植治愈了疾病。
由于研究人员给予小鼠的抗体、药物和低剂量辐射已经在临床上用于血液干细胞移植，研究人员相信将这种方法转化为1型糖尿病患者的治疗是一个合乎逻辑的下一步。
4月的研究纳入了两种额外的药物制剂，这些制剂针对并耗尽受体动物骨髓中的干细胞，为移植的干细胞腾出空间，使其能够在新家中植入和茁壮成长，使研究人员能够将成功移植所需的辐射剂量大幅降低至10厘戈瑞。五只患有诱导糖尿病的小鼠全部治愈，保持了生育能力，且没有移植物抗宿主病的迹象。移植后，它们不需要胰岛素或免疫抑制。由于这项研究专注于患有诱导糖尿病的小鼠，而不是疾病的自身免疫形式，研究人员计划在不久的将来进行针对1型糖尿病小鼠的测试新方案。
概念的起源
这项研究建立在已故Samuel Strober医学博士、哲学博士（免疫学和风湿病学教授）及其同事的工作基础上，包括研究合著者、医学教授Judith Shizuru医学博士、哲学博士。他们和其他斯坦福研究人员已经表明，来自部分免疫学匹配的人类供体的骨髓移植允许在受体中形成混合免疫系统，并随后长期接受来自同一供体的肾移植。在某些情况下，Strober和他的同事们表明，移植的供体肾功能持续了数十年，无需使用抑制排斥的药物。
血液干细胞移植可用于治疗血液和免疫系统的癌症，如白血病和淋巴瘤。但在这些情况下，治疗癌症和替换受体血液和免疫系统所需的高剂量化疗药物和辐射通常会导致严重的副作用。
Shizuru及其同事设计了一条更安全、更温和的途径，为患有非癌性疾病（如1型糖尿病）的受体准备供体血液干细胞移植——仅仅将他们的骨髓抑制到足以让捐赠的血液干细胞落脚并发展。
"基于我们和其他人多年的基础研究，我们知道血液干细胞移植也可能对广泛的自身免疫疾病有益，"Shizuru说。"挑战一直在于设计一个更良性的预处理过程，将风险降低到患有可能不会立即危及生命的自身免疫缺陷的患者愿意接受治疗的程度。"
"现在我们知道，捐赠的血液干细胞重新教育受体动物的免疫系统，不仅接受捐赠的胰岛，而且不攻击其健康组织，包括胰岛，"Kim说。"反过来，捐赠的血液干细胞及其产生的免疫系统学会不攻击受体的组织，从而避免移植物抗宿主病。"
下一步是什么？
在使用这种方法治疗1型糖尿病方面仍存在挑战。胰腺胰岛只能在捐赠者死亡后获得，血液干细胞必须来自与胰岛相同的人。目前尚不清楚通常从一个捐赠者分离出的胰岛细胞数量是否足以逆转已建立的1型糖尿病。
但研究人员正在寻找解决方案，可能包括从多能人类干细胞在实验室中生成大量胰岛细胞，或寻找增加移植捐赠胰岛细胞功能和存活的方法。
除了糖尿病，Kim、Shizuru及其同事预计，他们正在开发的更温和的预处理方法可以使干细胞移植成为类风湿关节炎和狼疮等自身免疫疾病，以及镰状细胞贫血等非癌症血液疾病的可行治疗方法（目前的血液干细胞移植方法仍然很苛刻），或用于不匹配的实体器官移植。
"安全重置免疫系统以允许持久器官替换的能力可能会迅速带来重大医学进展，"Kim说。
出版详情
Stephan A. Ramos等人，Improved conditioning for hematopoietic chimerism induces islet tolerance to cure diabetes，《JCI Insight》(2026)。DOI: 10.1172/jci.insight.194491
期刊信息：
《JCI Insight》
关键医学概念
1型糖尿病、造血干细胞、胰岛细胞移植
临床类别
内分泌学、常见疾病与预防
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