使用心震图检测重度主动脉瓣狭窄 - 心脑血管

摘要

背景重度主动脉瓣狭窄(AS)患者无论症状状态如何，均面临高死亡风险。尽管如此，由于难以及时识别具有临床意义的AS，重度AS患者的主动脉瓣置换率仍然较低。这促使需要开发和研究新的诊断方法。本研究的目的是开发和验证一种新的、无创的诊断算法，利用心震图(SCG)数据来检测重度AS。

方法使用一种能够收集单导联心电图和基于微机电系统的加速度计的三维SCG信号的设备来收集传感器数据。第1阶段数据用于训练和验证AS检测算法。第2阶段数据作为盲法独立测试集收集，对照组患者与AS患者在年龄和性别上相匹配。

结果在研究的第1阶段，收集了115名受试者(56名AS患者和59名对照；平均年龄73.8±10.4岁)用于训练和验证AS检测算法。一旦模型开发完成，冻结模型然后在完全独立的单盲第2阶段队列中对99名受试者(50名AS患者和49名对照；平均年龄76.8±6.4岁)进行最终分析。该算法准确分类了99名患者中的89名，其中4名真正的AS病例被误分类为对照，6名真正的对照病例被误分类为AS。模型的敏感性、特异性和曲线下面积分别为92%(95% CI 84.5%至99.5%)、87.8%(95% CI 78.6%至96.9%)和96%(95% CI 91.9%至99.9%)。

结论这种基于SCG的重度AS检测算法在盲法、年龄和性别匹配的队列中测试时表现出高敏感性和特异性。这些发现表明，该技术可能有潜力成为AS检测的低成本诊断工具。

本领域已知信息

心震图(SCG)在主动脉瓣狭窄(AS)检测方面显示出前景，但先前的研究受限于小规模、异质性队列和不匹配的对照组。

本研究新增内容

这是第一项在独立、盲法、年龄和性别匹配的参与者队列中评估基于SCG的算法的研究，显示出高敏感性和特异性。
这些发现表明，该技术可能有潜力成为重度AS检测的低成本筛查工具。

本研究对研究、实践或政策的潜在影响

这些结果支持进一步研究将基于SCG的方法整合到便携式床旁筛查设备中，以便在初级保健中实现更早的AS检测。
需要更大规模的研究来验证该方法在不同人群中的表现。

引言

主动脉瓣狭窄(AS)是西方国家导致干预的最常见的心脏瓣膜疾病。70-75岁人群中重度主动脉瓣狭窄的患病率为3%-4%，并随年龄增长而增加。重度症状性AS的治疗是通过手术主动脉瓣置换术(AVR)或经导管AVR(TAVR)进行瓣膜置换，这些治疗方法在缓解症状和降低死亡率方面已显示出极好的效果。然而，未经治疗的症状性重度AS患者的预后较差。

AS的初步诊断可能具有挑战性，因为症状通常在疾病自然进展的后期才出现。在症状出现之前，心脏杂音通常是AS患者的唯一临床发现。然而，使用听诊器检测心脏瓣膜疾病的敏感性和特异性是有限的。超声心动图是AS的金标准诊断方法。然而，超声心动图的可用性限制了其使用，例如在初级保健或低收入国家。由于心脏瓣膜疾病和心血管疾病总体的预计增加，已在心脏病学临床环境之外使用的非侵入性诊断方法，如在全科医生门诊诊所，引起了越来越多的兴趣。最近的研究调查了基于心震图(SCG)和心旋图(GCG)技术的有用性，试图诊断和监测不同类型的心脏疾病，例如心脏瓣膜疾病、心力衰竭、心房颤动(AF)和心肌梗死，单独使用一种传感方式或组合使用。

SCG是通过将加速度计传感器附着在胸骨上的皮肤上测量的。目前理解SCG信号测量的是心脏周期中心脏机械过程在胸骨上产生的振动，如心肌收缩、瓣膜运动、血流湍流和心脏内动量变化。

先前关于使用SCG检测AS的已发表研究结果是有希望的。然而，这些结果的普遍性受到小样本量、AS组和对照组之间的异质性以及患者人口统计学和心血管危险因素特征不完整的限制。此外，采用基于人工智能(AI)方法的研究，如数字听诊器或心电图分析，也遇到了类似的局限性。

在本研究中，我们首次分析了基于SCG的算法使用年龄和性别匹配的对照组检测重度AS的能力。研究的目的是验证基于SCG的测量作为临床显著AS的非侵入性和低成本诊断工具的准确性。

方法

研究方案和数据描述

受试者招募和研究阶段

本研究是一项单中心研究，所有患者均来自图尔库大学医院心脏中心。方案获得了芬兰西南地区福祉服务医学伦理委员会(参考号：70/1801/2019)的批准，医疗器械临床研究获得了芬兰药品管理局(Fimea)的批准。所有干预均遵守相关法规、《赫尔辛基宣言》和良好临床实践。所有参与者均获得书面知情同意。数据分析在芬兰图尔库大学计算系进行。

数据收集分为两个阶段：第1阶段(2020年10月6日-2022年3月28日)用于模型开发和AS检测算法的验证，之后开发被冻结。第2阶段(2022年2月12日-2023年4月14日)创建了一个前瞻性的盲法测试队列用于独立评估。SCG算法开发人员对患者诊断和人口统计学数据保持盲态。

患者和公众参与

患者未正式参与设计本研究。通过临床转诊进行招募并获得书面知情同意。解释了传感器放置和测量持续时间，允许提供舒适反馈。未进行正式负担评估。

纳入和排除标准

在两个研究阶段中，AS患者均从因症状性重度AS而被转诊进行TAVR的患者中连续招募。对照受试者从图尔库大学医院心脏病房招募。

AS患者的排除标准包括重度二尖瓣疾病、重度主动脉瓣反流或射血分数降低的心力衰竭(HFrEF ≤30%)。如果对照受试者有任何程度的重度二尖瓣疾病、重度主动脉瓣反流或HFrEF ≤30%，则被排除。

第1阶段：模型开发队列

最初，第1阶段招募了128名受试者。13名受试者因数据收集问题(如传感器位置不佳或患者明显移动)被排除。每组的目标患者数量为50名，以确保算法开发有足够的数据。最终数据集包括115名受试者，其中56名患有重度AS，59名为对照，有心脏病史但不包括AS、中重度二尖瓣疾病、重度主动脉瓣反流或心力衰竭。

第2阶段：独立测试队列

在第2阶段，招募了106名受试者。对照组受试者特别选择在年龄(±5年)和性别上与AS患者相匹配。随后因信号质量差排除了7名受试者，最终分析集为99名患者(50名重度AS和49名对照)。

测量方案

测量记录前，收集人口统计学数据、相关病史和血压。重度AS诊断使用二维和多普勒经胸超声心动图根据重度AS的标准化标准确认，包括主动脉瓣面积(AVA)、左心室射血分数(EF)、左心室流出道直径和平均压力梯度的评估。对照组在数据收集前接受床边定性超声心动图检查，以确保不存在排除标准。AS组测量的定量超声心动图参数对对照组不可用。

SCG和心电图在参与者仰卧在15-30°倾斜的床上、安静的房间中记录。指导参与者保持静止并正常呼吸。传感器放置在上胸骨。第1阶段的平均测量时间为约9分钟，第2阶段为5分钟。

信号采集

使用定制的Holter数据记录器捕获时间序列信号。使用微机电系统加速度计(ADXL355，Analog Devices)测量三维SCG信号。ADXL355加速度计传感器将微机械传感结构和读出电子元件集成在单个芯片上。当胸壁移动时，传感器捕获这种运动，机载电子元件将其转换为与线性加速度成比例的数字信号。三个传感轴大致沿胸骨的头尾方向(X轴)、中侧方向(Y轴)和前后方向(Z轴)定向，以便在三个维度上捕获胸部振动，并作为同步SCG时间序列信号同时采样，然后从中提取特征以输入到本研究中提出的模型中。使用3D数字陀螺仪(LSM6DS3，STMicroelectronics)测量三维GCG信号。使用单生物电位通道(MAX30003，Maxim Integrated)测量单导联心电图信号。本研究中的单导联心电图信号仅用于心脏周期门控，以准确地将SCG信号分割为单个心脏周期。本研究仅考虑单导联心电图和三维SCG(ADXL355，Analog Devices)信号。通过LSM6DS3传感器捕获的GCG信号由于初始采样频率较低而被丢弃。心电图和SCG信号同时记录并重采样为400 Hz的采样频率。数据记录器使用双面胶带附着在上胸骨皮肤上，无需脱毛。

模型开发

信号采集后，心电图和SCG信号均经过滤波以去除基线噪声和伪影。使用NeuroKit2 Python包(V.0.2.3)中的R波峰值检测算法识别心电图R波峰值。识别的R波峰值用于将SCG信号分割为单个心脏周期。

然后使用动态时间规整(DTW)距离度量评估每个心脏周期，识别并排除显著扭曲或嘈杂的心脏周期。这种伪影去除过程确保仅使用无噪声的心脏周期。AS患者和对照患者的典型接受心脏周期示例以重叠方式显示在图3中。

对于每个受试者，通过DTW质量标准的心脏周期被平均，生成集合平均SCG信号。这种集合平均有助于自动检测两个心脏事件：主动脉瓣开启(AO)和主动脉瓣关闭(AC)。AO和AC的识别允许近似用于从接受的心脏周期中提取特征的八个心脏事件时间窗口，使用检测到的R波峰值作为参考点。

在识别心脏事件时间窗口后，对每个接受的心脏周期应用连续小波变换(CWT)，创建时频表示。从每个CWT系数行计算三个特征：最大值、平均值和总能量。这些三个特征在代表1 Hz至200 Hz频率的200个尺度上，针对加速度的X、Y和Z轴在八个预定义时间窗口上提取，每个心脏周期产生14,400个候选特征。

在第1阶段数据(115名受试者)上训练了三个梯度提升分类器(A、B和C)的集成。模型A直接使用所有14,400个特征，而模型B和C基于选择具有非零特征重要性的特征应用两步特征选择。模型B使用梯度提升分类器选择493个特征，模型C使用自适应提升与决策树选择141个特征。模型B和C然后在其特征子集上训练单独的梯度提升分类器。最终预测通过三个模型的硬多数投票产生。超参数在第1阶段训练集的20名受试者的内部验证集上进行调整。通过敏感性、特异性、接收者操作特征曲线(ROC)和曲线下面积(AUC)评估第2阶段盲法测试集的性能。

误分类分析和解释

为了系统地解释模型误分类并评估算法的性能，对所有错误分类的受试者进行了回顾性分析。此外，进行了亚组分析，以确定特定临床特征是否影响算法的分类性能。详细审查了误分类患者的临床数据和超声心动图参数，以确定错误预测的潜在解释。

统计分析

使用JMP Pro分析软件(V.16.2.0，SAS Institute，Cary，North Carolina，USA)分析人口统计学数据和临床变量。使用视觉评估来确定变量的正态性。连续变量评估正态性，并以均值±标准差或中位数(四分位距)报告(如果不呈正态分布)，然后通过Student's t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。分类变量通过χ²或Fisher精确检验进行比较。使用Levene检验评估方差齐性。置信区间从标准误差和Z分数计算。

结果

患者人口统计学

第1阶段模型开发和验证阶段

将115名受试者(56名AS，59名对照；平均年龄73.8±10.4岁)的SCG记录纳入模型训练和内部验证阶段(第1阶段)。AS患者明显更年长，高血压和心房颤动(AF)的患病率更高。大多数AS患者射血分数(EF)正常(两名患者EF ≤40%)，且没有其他重度心脏瓣膜疾病。对照患者表现出正常的EF，缺乏中度或重度心脏瓣膜疾病，以及其他急性心脏疾病，如心力衰竭和急性冠脉综合征。

第2阶段：盲法测试阶段

将99名患者(50名AS，49名对照；平均年龄76.8±6.4岁)的SCG记录纳入盲法测试阶段(第2阶段)。除对照组先前心肌梗死发生率更高(8.2% vs 0%；p=0.04)外，年龄、性别、体重指数(BMI)和心血管危险因素(心力衰竭、AF、冠状动脉疾病、先前经皮冠状动脉介入治疗(PCI)/冠状动脉旁路移植术(CABG))在各组之间具有可比性。AS患者症状更明显(p<0.001)，而EF无差异(61.6% vs 60.5%；p=0.38)。AS组中有三名患者有中度主动脉瓣反流。三名患者(AS组两名，对照组一名)有中度二尖瓣反流。此外，三名患者(AS组一名，对照组两名)有中度三尖瓣反流。

AS检测

在盲法测试队列(第2阶段)中，该算法正确分类了99名患者中的89名。四名重度AS患者被误分类为对照(假阴性)，六名对照患者被错误分类为患有AS(假阳性)。该算法表现出高总体诊断准确性，敏感性为92.0%(95% CI 84.5%至99.5%)，特异性为87.8%(95% CI 78.6%至96.9%)，AUC为96%(95% CI 91.9%至99.9%)。

在AF或AF病史的受试者中(n=36)，该模型的敏感性为87.5%(95% CI 71.3%至100.0%)，特异性为90.0%(95% CI 76.9%至100.0%)，AUC为98.1%(95% CI 93.7%至100.0%)。在有记录的冠状动脉疾病(CAD)患者中(n=27)，该模型的敏感性为93.3%(95% CI 80.7%至100.0%)，特异性为91.7%(95% CI 76.0%至100.0%)，AUC为98.8%(95% CI 94.5%至100.0%)。

在评估误分类病例后，四名被误分类为对照病例的AS患者中有两名患有低流量、低梯度(LF-LG)重度AS(AVA <1.0 cm²，平均梯度 <40 mm Hg)，但EF正常(>50%)，一名患者的BMI为51 kg/m²。对于被误分类为AS的对照患者，没有特定的临床或超声心动图细节可以解释误分类。

讨论

本研究评估了使用单导联心电图与三维SCG信号测量作为检测重度AS的无创低成本诊断工具的可行性。该算法在盲法测试队列中达到了高敏感性、特异性和AUC：分别为92%(95% CI 84.5%至99.5%)、87.8%(95% CI 78.6%至96.9%)和96%(95% CI 91.9%至99.9%)。

本研究设计采用了两个截然不同的数据集。第2阶段数据与第1阶段数据在人口统计学和心血管特征方面存在显著差异。第2阶段对照组明显更年长(76.7±7.2岁 vs 第1阶段68.4±10.8岁)，并且在心房颤动、冠状动脉疾病、先前PCI或CABG等心血管合并症和危险因素方面与AS患者密切匹配。这种人口统计学差异为算法提供了更具挑战性的评估，降低了高预测性能是由于对年轻、健康训练对照组特定特征的可能性。先前基于SCG的AS检测研究仅使用单一异质数据集。

尽管第2阶段对照组在年龄和危险因素上与AS患者匹配，但由于疾病性质和转诊进行TAVR，AS患者症状更明显。本研究中四名真正的AS患者被误分类为对照；其中两名表现为LF-LG AS，这可能解释了误分类。这种特定的患者群体即使使用超声心动图和心脏CT也构成独特的临床挑战。一名被误分类的患者BMI为51 kg/m²，表明严重肥胖可能潜在地抑制SCG信号。对AF或CAD病史患者的亚组分析产生了与总体队列相当的结果。

本研究旨在解决先前使用SCG或GCG信号检测重度AS的研究中存在的空白和局限性。这些研究数据集规模小，包括明显更年轻且未记录心血管疾病史的对照受试者，并且未披露患者人口统计学和危险因素，因此未能考虑混杂变量。这些因素限制了诊断准确性的评估并限制了普遍性。

近年来，已探索其他新型非SCG方法用于AS检测。基于数字听诊器的方法提供了有希望的敏感性和特异性。然而，这些研究遇到了与前述类似的局限性。使用心电图的深度学习算法表现出敏感性和特异性(分别为78%和74%)，阴性预测值极佳(98.9%)，而阳性预测值较差(10.5%)，表明该方法可能不适合AS筛查。使用单导联心电图的基于AI的AS筛查显示出更好的诊断性能(AUC 84.5%)，但AS和非AS组之间显著的人口统计学差异表明潜在的混杂偏倚。尽管手持式和AI辅助移动超声技术已取得进展，但它仍然需要培训和专业知识，限制了其用于AS筛查。

基于SCG检测的一个优势是其整合到标准智能手机技术中的潜力(所有现代智能手机都包含加速度计传感器)，便于使用和广泛实施。与12导联心电图测量类似，本研究中的SCG测量由护士进行，不需要医生参与。直到最近，对无症状AS患者的筛查关注较少，因为AS的标准治疗AVR通常在患者出现症状后才进行。然而，症状可能是主观的，特别是在老年久坐患者中，并且在无症状的重度AS患者中已证明治疗益处。此外，AS患者在所有未治疗的AS严重程度水平上都具有高死亡风险，并且重度AS患者的AVR率仍然较低。因此，有充分证据证明有必要研究AS筛查。

这种基于SCG技术的潜在临床应用包括：(1)在出现收缩期杂音的无症状受试者中检测适合进行超声心动图转诊的适当患者；(2)进行人群范围的筛查以检测AS。然而，需要进一步研究来验证这些发现并评估该设备在AS所有严重程度水平上的分辨率。由于中度或重度AS的患病率约为4%，尽管该技术具有高特异性，假阳性数量可能相当大，SCG分析需要整合到全面的临床评估中。

研究局限性

本研究仅关注因TAVR而转诊的症状性重度AS患者。未包括轻度和中度AS病例，也未评估算法检测早期阶段或区分严重程度的能力。症状性转诊也可能表现出与解剖相似的无症状个体不同的血流动力学特征。此外，本研究排除了患有其他重度心脏瓣膜疾病的患者，这限制了研究结果的普遍性。对于SCG信号可能受到干扰的特定患者群体，如植入心脏电子设备的患者、严重慢性肺病或胸壁畸形患者，也需要更多数据。

本研究依赖于两名训练有素的心脏护士进行的SCG记录。尽管该系统简单且操作者无关，但正确的胸骨放置仍然需要基本培训。在我们的研究中，第1阶段的10%和第II阶段的7%患者数据集因信号质量差而被排除，这突显了正确设备定位的重要性。在现实环境中，由经验不同的医疗人员进行的测量可能会引入影响算法性能的变异。

第2阶段的对照组通过床边超声心动图筛查以排除显著的心脏瓣膜和结构性心脏疾病，但并非所有对照组都有完整的超声心动图。未来需要具有完整成像方案和多样化人群的研究来验证和推广这些发现。