几十年来，科学家们一直在研究神经激肽-1受体（NK1R）作为治疗重度抑郁症的潜在靶点。早期研究显示出希望，但在阿瑞匹坦等药物的临床试验未能显示出明确益处后，人们的热情逐渐消退，对NK1R本身是否是一个可行的抗抑郁靶点产生了怀疑。
现在，高丽大学的研究人员报告称，问题可能不在于靶点本身，而在于化学结构。在Yoo Hyeijung、Kim Hong-Rae和Kim Hyun教授领导的一项新研究中，团队展示了重新设计NK1R拮抗剂的分子结构可以恢复临床前模型中的抗抑郁样效果。该研究于2025年11月28日发表在《实验与分子医学》杂志上。通过移除早期药物候选物中常见的化学基团，并用结构上不同的支架替代，研究人员发现了能够减少小鼠抑郁样行为和神经炎症的新化合物。Hong-Rae教授表示："我们的研究结果表明，本研究中发现的结构不同的拮抗剂表现出抗抑郁样效果，为NK1R拮抗作为重度抑郁症治疗策略的进一步探索提供了新的证据。"
该团队使用基于机器学习的虚拟筛选，分析了数百万种分子，以识别缺乏常用3,5-双三氟甲基苯基（TFMP）基团的NK1R拮抗剂，该基团可能导致临床结果不一致。测试了几种候选物，其中化合物#15显示出强活性。在应激和炎症诱导的抑郁症小鼠模型中，它减少了抑郁样行为和神经炎症，同时不影响运动能力，同时通过独特的相互作用谱结合NK1受体。
该研究的影响不仅限于抑郁症。由于炎症越来越被认为是某些患者抗抑郁反应不佳的促成因素，结构新颖的NK1R拮抗剂最终可能被探索用于炎症相关抑郁症亚型。Hong-Rae教授总结道："我们的研究结果为优化NK1R拮抗剂奠定了基础，并强调了结构多样性的重要性，这可能为治疗抵抗性或炎症相关抑郁症提供新的治疗选择。"
这项工作还强调了药物发现的一个更广泛策略：使用现代计算设计和生物验证重新审视先前被放弃的靶点。
来源：
高丽大学医学院
参考文献：
Yoo, H., 等. (2025). 通过结构差异化的抑制剂探索神经激肽-1受体拮抗在抑郁症治疗中的应用. 《实验与分子医学》. DOI: 10.1038/s12276-025-01576-0
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