用于昼夜节律对齐脑部治疗的生物节律材料
亮点
- 昼夜节律紊乱是神经和精神疾病的汇聚特征和早期表现，包括阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、重度抑郁症和双相情感障碍，通常先于明显临床症状出现。
- 大脑生理的昼夜波动影响治疗效果和药物毒性，与传统固定给药时间表产生不匹配，而生物节律材料正是为解决这一问题而设计。
- 工程外泌体、纳米颗粒、水凝胶、细胞系统和生物电子界面能够实现从纳米尺度到系统层面的可编程、昼夜节律相位靶向递送，已在脑部疾病模型中得到体内概念验证。
- 整合患者特异性昼夜生物标志物与生物界面的AI闭环系统代表了下一个前沿领域，能够根据个体的昼夜状态和疾病进展提供自适应的时间疗法。
摘要
昼夜节律是内源性约24小时的振荡，调节神经活动、代谢和行为的日常变化。昼夜节律紊乱是神经和精神疾病的标志，然而大多数针对大脑的治疗方法使用固定给药时间表，没有考虑药物疗效和毒性的昼夜变化。生物工程的最新进展导致了生物节律材料的开发，包括纳米颗粒、外泌体、水凝胶、基于细胞的系统和生物电子界面，这些材料能够实现可编程和时间精确的治疗递送控制。本文描述了大脑中细胞和分子昼夜节律钟的多尺度组织，回顾了旨在调节昼夜节律相位、振幅和周期的生物节律材料平台，并讨论了用于个性化时间疗法的AI闭环方法。
昼夜节律在健康和神经系统疾病中的作用
昼夜节律（见术语表）是内源性约24小时的振荡，协调神经活动、代谢和行为的日常变化。这些节律由分布在整个大脑和身体中的分层组织的细胞钟产生。下丘脑的视交叉上核（SCN）作为中央昼夜节律起搏器，整合环境时间线索并通过神经和体液信号同步外周和大脑时钟。
用于昼夜节律对齐脑部治疗的生物节律材料
时间疗法的核心挑战是将时间精度编码到药物递送平台中。以下小节描述了四类生物节律材料——外泌体、纳米颗粒、水凝胶和植入式系统，以及基于细胞的系统——它们与生物电子昼夜界面一起，共同涵盖了从纳米尺度到系统层面的平台，旨在使治疗递送与内源性昼夜节律同步。
AI引导的生物节律材料设计和转化
将生物节律材料从实验室转化为临床需要整合多维患者数据并动态调整治疗输出以最大化疗效。通过整合代谢组学、电生理学和行为数据，AI模型可以使治疗系统与个体固有昼夜节律同步，从而提高疗效同时最小化毒性。以下小节描述了两种AI支持的方法：昼夜...
昼夜指纹识别和数字昼夜分型
最近的非侵入性方法表明，分子昼夜节律时钟相位可以从外周组织高精度推断，无需长时间实验室监测。例如，基于机器学习的血液转录组测定可以从单个血液样本预测内部昼夜时间。类似地，一种微创方法HairTime，从获得的基因表达特征估计昼夜节律相位...
结论和未来展望
本文综述的研究共同表明，昼夜节律紊乱是神经和精神疾病的机制驱动因素，先于明显症状出现，传播病理并限制治疗反应。大规模证据进一步表明，大脑是所有研究系统中最敏感于睡眠-昼夜节律紊乱的器官。这些发现将分子昼夜节律时钟定位为针对大脑治疗的可操作靶点。
致谢
本工作由美国国立卫生研究院（NIH）资助1R35GM158164-01（D.C.F.），以及CCHMC启动资金和内部资源支持。
作者感谢Fernandez实验室的同事和成员提供了塑造本综述观点的见解讨论。
利益声明
作者声明没有竞争利益。
术语表
血脑屏障（BBB）：选择性内皮-胶质界面，严格调节分子进入大脑，对将时间依赖性治疗递送到神经回路构成主要障碍。
中央昼夜节律起搏器：下丘脑中的SCN，通过神经和体液信号同步分布的大脑和外周时钟，以维持一致的24小时计时。
生物节律材料：设计用于昼夜节律对齐的工程纳米颗粒、水凝胶、外泌体和生物电子界面。
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