当代神经学中，几乎没有比如何定义阿尔茨海默病(AD)更具深远影响的问题。在20世纪的大部分时间里，AD被视为一种临床综合征：隐匿性起病、进行性病程和特征性神经心理特征的痴呆。临床医生的任务是识别该综合征，排除竞争性病因，并为患者提供支持。诊断与疾病本身与可观察到的功能障碍同义。这种理解现在正经历根本性变革。淀粉样蛋白和tau生物标志物科学的进步使人们能够在认知症状出现前数年甚至数十年检测到神经病理变化，从而产生将AD重新概念化为可在临床疾病缺失情况下定义的生物学实体的压力。由此产生的两种主要国际框架之间的紧张关系——2024年美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)修订标准与国际工作组(IWG)的同时建议——反映的不仅是在诊断阈值上的技术分歧，更是关于"患病"本质的根本性辩论。
NIA-AA 2024标准从生物学角度定义AD，根据核心生物标志物异常（包括血浆磷酸化tau 217、脑脊液淀粉样蛋白β 42/40比值或淀粉样蛋白正电子发射断层扫描）对个体进行AD分类，无论是否存在认知症状（Jack等，2024）。该框架将生物标志物组织为核心1标志物（确定生物学诊断）和核心2标志物（完善分期和预后信心）。症状状态影响分期但不定义疾病。这种方法是有意与肿瘤学和心脏病学等领域保持一致，在这些领域中，无症状生物异常通常证明诊断标签和预防性干预的合理性。其支持者认为，早期识别将加速疾病修饰疗法的开发和应用，支持知情生活规划，并最终降低人群层面的痴呆负担。这些考虑因素并非微不足道。现代生物标志物提供的生物学精确性代表着真正的科学进步，而对无症状干预的期望在原则上具有临床合理性。
相比之下，IWG框架认为AD是一种临床-生物学构建，需要同时具备AD病理的生物标志物证据和归因于该病理的临床相关认知障碍（Dubois等，2024）。认知功能未受损但生物标志物异常的个体被归类为"无症状风险"而非患病。在IWG术语中，无症状AD仅保留给携带确定性常染色体显性突变的个体，其向临床疾病的进展几乎是确定的。这种区分并非语义问题。它反映了这样一个原则立场：生物学易感性和临床疾病并不等同，无症状个体中淀粉样斑块或tau缠结的存在并不能在任何临床意义上确立疾病已经发生。IWG框架抵制在缺乏证据证明这样做能可靠使患者受益的情况下模糊这一区别。
NIA-AA立场的证据基础值得仔细审视。淀粉样蛋白异常存在于约24%认知功能正常的老年人和51%至61%轻度认知障碍个体中，而临床AD痴呆患者中这一比例为79%至87%（Jansen等，2022）。这些患病率数据表明，淀粉样蛋白阳性对症状性疾病既非充分也非必要。纵向数据进一步表明，从孤立的淀粉样蛋白阳性到痴呆的进展既不普遍也不迅速：许多生物标志物阳性个体在具有临床意义的时间范围内保持认知稳定，而进展的调节因素（包括年龄、APOE基因型、认知储备和血管共病）仍未被充分理解。当基于生物标志物的诊断扩展到无症状个体时，特定阳性结果反映该个体一生中发展为痴呆轨迹的概率远低于总体患病率统计数据所暗示的。对执业临床医生而言，将概率性人群层面的信号转化为对无症状就诊个体的指导，是一项无法避免的不确定性练习。
这些不确定性带来直接的临床后果。诊断标签产生的下游效应远远超出临床接触范围。AD诊断即使在症状缺失的情况下，也可能影响心理健康和个人身份，影响就业和财务决策，并对保险资格和覆盖范围产生影响（Karlawish，2011）。经尸体解剖证实的研究表明，生前临床诊断为AD的相当一部分患者在死亡时并不具有AD病理，这一发现应使人们对在确认性检测可能不可用或不一致应用的社区环境中基于生物标志物的诊断保持谨慎（Beach等，2012）。随着抗淀粉样蛋白疗法进入更广泛的临床使用，诊断扩展的利害关系将进一步增加。Lecanemab和donanemab在早期有症状人群中已证明能显著但适度地减缓衰退，其风险特征包括以水肿或微出血为特征的淀粉样蛋白相关成像异常，不容忽视。关键的是，无症状干预试验的证据仍然有限且不确定。A4研究纳入了认知功能正常但淀粉样蛋白阳性的成年人并用solanezumab治疗，未能证明其主要认知终点获益，表明仅凭生物标志物阳性并不能可靠识别出将对抗淀粉样蛋白干预有反应的个体（Sperling等，2023）。正在进行的针对临床前AD的A45（AHEAD 3-45）lecanemab试验尚未报告主要结果。仅基于生物标志物阳性将无症状个体暴露于这些疗法，而无症状前期净获益的明确证据，引入了当前证据无法抵消的实质性伤害风险。
生物标志物不一致性构成了另一个实际挑战。血浆生物标志物与脑脊液或淀粉样蛋白PET之间的差异率从10%到31%不等，具体取决于队列和检测方式，在前驱阶段和种族民族多样性更高的群体中观察到更高的差异率。在非白人群体中，血浆生物标志物的假阳性率据报道高达42%，这一数据来自在血管共病负担较高的基于社区队列中比较血浆磷酸化tau 217与PET确认的横断面分析；这一估计反映特定测试环境，应解释为上限而非普遍比率，尽管它突显了验证队列特征如何实质性影响表观诊断性能（Ashton等，2024）。这些差异并非偶然。如果AD的生物学定义要指导临床实践，其应用必须证明在将用于诊断的人群中具有有效性。当前证据基础严重偏向于人口统计学代表性有限的选定研究队列，将其外推到更广泛人群可能会夸大诊断确定性，同时系统性地使医疗系统中已经服务不足的人群处于不利地位。
两种框架都存在局限性。IWG标准对临床障碍的要求可能会延迟本可从早期干预中受益患者的诊断，并可能使依赖识别无症状个体的预防试验招募复杂化。这种担忧并非理论上的：来自大型多中心队列的证据表明，具有显著淀粉样蛋白负担但认知功能保留的个体可能代表一个治疗窗口正在缩小的人群，等待临床障碍出现会使在不可逆神经退行性变发生前进行干预的机会丧失（Villemagne等，2013）。此外，IWG标准未提供关于如何向患者传达无症状风险状态的标准化指导，使临床医生缺乏清晰的框架来为未被诊断为疾病但携带可能影响其心理和社会功能的预后不确定性的生物标志物阳性个体提供咨询（Karlawish，2011）。相反，NIA-AA框架的生物学优先性有大规模医疗化不确定性的风险，并可能超出负责任解释和处理生物标志物结果所需的临床基础设施。两种框架共同认识到AD生物标志物在临床上的重要性，以及将它们整合到诊断实践中既是不可避免的也是必要的。分歧在于当临床障碍缺失时，这些生物标志物应承担多大权重。
这种紧张关系的解决方案不太可能仅从生物标志物科学中产生。它将需要前瞻性、基于人群的证据，证明在无症状个体中生物学AD诊断能可靠预测临床有意义的结果，在无症状阶段开始的干预能带来净获益，以及诊断标签的下游后果不会系统性地伤害被贴上标签的人群。在这些证据存在之前，IWG框架坚持临床-生物学一致性作为诊断前提的立场反映了适当的认识论谨慎标准。生物标志物可以并应该为预后提供信息、指导监测和支持临床推理。但它们本身不足以定义认知和功能完整个体的疾病。在此期间，几个操作性步骤可以帮助弥合生物标志物科学与临床准备之间的差距。临床医生应使用已建立的风险沟通框架记录无症状生物标志物阳性，明确区分概率风险与疾病诊断，并提供具有明确定义重新评估间隔的结构化随访路径。专业记忆诊所和初级保健网络应制定共同的生物标志物咨询协议，解决心理影响、保险影响以及具有认知获益证据的预防性生活方式干预的适当转诊问题（Karlawish，2011）。应积极促进无症状生物标志物阳性个体参与预防试验，因为这代表了生成两种框架都承认所需的证据的最负责任途径。监管机构和专业学会应在结果用于指导非研究环境中的治疗决策之前，为不同人口亚群的生物标志物测试性能建立最低报告标准。医学史提供了多次警示性例子，说明诊断扩展超出了获益证据。考虑到可能受影响人群的规模和现有干预措施的严重性，阿尔茨海默病领域不应忽视这一教训（Sperling等，2011）。
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