摘要
背景 银屑病（PsO）患者发展为银屑病关节炎（PsA）的风险增加。新兴证据表明生物疗法可能对PsA的发展产生不同的影响；然而，目前尚无关于二线生物疗法预防PsA能力的数据。
目的 评估生物疗法对银屑病患者新发PsA风险的影响，重点关注二线生物疗法。
方法 我们确定了2002年至2022年间开始接受PsO生物疗法的2819名患者，包括肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、白细胞介素（IL）-17抑制剂、IL-23p19抑制剂和IL-12/23抑制剂。主要结局是新发PsA。使用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估无关节炎生存期和PsA发展的风险比。分别评估一线和二线生物疗法的风险。
结果 在2819名开始一线生物疗法的PsO患者中，400名（14.2%）发展为PsA。在多变量Cox回归中，与TNF抑制剂相比，一线抗IL-23p19制剂与较低的PsA发展风险显著相关（HR 0.13；95% CI 0.02至0.96；p=0.045）。在接受二线生物制剂的1246名患者中，125名（10.0%）发展为PsA。值得注意的是，在二线治疗中，只有IL-17抑制剂与TNF抑制剂相比显著降低了PsA风险（HR 0.37；95% CI 0.16至0.85；p=0.019），抗IL-12/23（HR 0.14；95% CI 0.02至1.05；p=0.056）和抗IL-23p19（HR 0.46；95% CI 0.20至1.07；p=0.070）也显示出降低风险的趋势。
结论 这是首项评估二线生物疗法与PsA风险关系的研究。与TNF抑制剂相比，IL-17抑制剂疗法与新发PsA风险降低显著相关。
已知的相关知识
- 银屑病患者发展为银屑病关节炎（PsA）的风险增加，新兴的真实世界证据表明某些生物疗法（特别是作为一线治疗的白细胞介素（IL）-23p19抑制剂）可能降低这一风险，但二线生物疗法序列的预防影响在很大程度上尚不清楚。
本研究的新发现
- 在基于人群的队列中，二线IL-17抑制剂与二线肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相比，与新发PsA风险显著降低相关。
- 本研究还独立支持了先前关于一线IL-23p19抑制剂可改善PsA无病生存的观察结果。
本研究对研究、实践或政策的可能影响
- 这些发现表明生物制剂类别和治疗序列可能影响PsA的预防，支持在TNF抑制剂治疗失败后将IL-17抑制剂作为首选二线选择，并推动开展前瞻性研究以指导预防导向的序列推荐。
引言
银屑病（PsO）是一种慢性炎症性皮肤病，部分患者会发展为银屑病关节炎（PsA），然而生物疗法对这一过渡的影响复杂，可能因具体使用的药物而异。PsO向PsA的转化风险估计约为患者一生中20-30%，PsO患者每年PsA的发病率约为1-3%。多种因素导致这一风险，包括疾病严重程度、指甲受累、肥胖、遗传易感性和系统性炎症。通过影像学检测到的亚临床肌肉骨骼炎症已在PsO患者中被识别，甚至在临床关节炎发作之前，这表明PsA可能沿着一个连续过程发展，而非作为一个独立事件。了解生物疗法如何影响这一过渡至关重要，因为早期干预可能改变疾病进程并预防长期关节损伤。
已有若干研究探讨了PsO与PsA发展之间的关联；除一项研究外，多数研究表明生物疗法与PsA风险降低相关。此外，多项研究表明，作为一线药物使用的IL-23抑制剂在PsA预防方面似乎更为优越。IL-23p19阻断已成为一种潜在有希望的生物策略，与较低的PsA风险相关，多项独立研究支持这一关联。然而，现有证据几乎完全集中于一线生物疗法，迄今为止尚无研究系统评估二线或后续生物类别对PsO患者PsA预防的影响。此外，许多国家的监管限制通常将IL-23抑制剂限制为一线药物，导致临床医生默认以TNF抑制剂开始治疗。本文聚焦于PsO二线生物疗法对PsA发病率的影响，目前这方面的数据非常有限，旨在研究作为一线疗法的抗IL-23p19阻断的明显益处是否延续至二线疗法。
材料与方法
研究设计和数据来源
鉴于分析的回顾性质和使用去标识化数据，知情同意要求被豁免。这项回顾性队列研究使用以色列国家医疗保险系统下运营的最大医疗保健提供者Clalit Health Services数据库的电子医疗记录进行。该数据库提供了全面的纵向数据，整合了来自多个医疗保健提供者的医疗记录，包括人口统计信息、诊断代码、处方记录、手术和实验室检测结果。研究聚焦于通过国际疾病分类第九版（ICD-9）代码识别的PsO诊断个体。研究期间从2002年1月1日持续到2022年12月31日。
患者选择
符合条件的参与者是被诊断为PsO（ICD-9代码696、696.0、696.1）的成年人（≥18岁）。
如果患者符合以下任何标准，则被排除：
- PsO诊断前或PsO诊断后30天内被诊断为PsA（PsA或其他PsA）
- 在PsO诊断前开始生物疗法
- 在首次记录PsA诊断后开始生物疗法
暴露和结局测量
从数据库中提取的基本人口统计学和临床特征包括年龄、性别、种族、体重指数、吸烟状态以及糖尿病、高血压、肥胖、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和高脂血症等合并症。
纳入研究的患者必须已领取经批准用于PsO治疗的生物疗法，首次药房领取日期被视为治疗开始日期。生物疗法分为以下类别：
- TNF抑制剂：阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗
- IL-17抑制剂：司库奇尤单抗、依奇珠单抗
- IL-23p19抑制剂：古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗
- IL-12/23抑制剂：乌司奴单抗
索引日期定义为首次领取生物疗法的日期，该日期在PsO首次记录诊断之后或当日。
主要结局是PsA的发作，定义为生物疗法开始后由高级风湿病学家输入的新记录ICD-9诊断代码。
分别评估了一线和二线生物疗法的PsA风险。从索引日期到首次记录PsA诊断、换用另一种生物类别、治疗中止、死亡或研究终点（2024年1月1日）的时间被计算，以先发生者为准。
统计分析
使用描述性统计总结整个队列和按生物类别分层的基本特征。
- 连续变量报告为参数数据的均值和标准差，并使用Student's t检验（两组比较）或单向方差分析（ANOVA）（多组比较）进行比较。对于非参数数据，报告中位数和四分位距，并使用Mann-Whitney U检验（两组比较）或Kruskal-Wallis检验（多组比较）进行比较，必要时进行事后分析。
- 分类变量报告为频率和百分比，并使用χ²检验进行比较；当预期单元格计数<5时，应用Fisher精确检验。
事件发生时间分析
使用Kaplan-Meier生存曲线估计生物疗法开始后PsA的累积发病率，发病率表示为每100人年事件数。在PsA诊断、换用不同生物类别、生物疗法中止、失访、死亡或研究期结束（2024年1月1日）中最早发生的事件时，对患者进行审查。
构建了多变量Cox比例风险回归模型以评估发展PsA的风险。TNF抑制剂作为参考生物类别。模型针对年龄、性别、吸烟状态和肥胖进行了调整。估计HR和95% CI以比较生物类别间PsA的相对风险。所有统计分析均使用R统计软件（V.4.4.3）进行。双侧p值<0.05被视为具有统计学意义。
敏感性分析
我们在所有三个模型中进行了敏感性分析——一线疗法、二线疗法和时间依赖性暴露——通过使用自然三次样条对年龄建模，而不是将其视为直线变量。我们还使用逆概率治疗加权Cox回归模型对一线疗法进行了多类别倾向评分分析。通过绝对均值差异评估协变量平衡，值≤0.1表示平衡充分。
结果
研究人群
在数据库中识别的157,360名PsO患者中，7445名（4.7%）因PsO前PsA诊断（n=4915）、PsO诊断前生物治疗（n=379）或PsA发作后开始生物治疗（n=2151）而被排除。最终队列包括149,915名患者。其中，2819名患者接受了生物制剂并被纳入主要分析。按一线生物制剂分层的基本特征见表1。
一线生物疗法和PsA预防
在开始一线生物疗法的2819名患者中，大多数接受抗TNF药物治疗（n=2517；89.3%），其次是IL-23p19（n=132；4.7%）、IL-17（n=124；4.4%）和IL-12/23（n=46；1.6%）抑制剂。从PsO诊断到开始一线生物疗法的中位时间为6.9年（IQR：3.2-11.7），不同生物类别间存在显著差异（p<0.001）。在一线生物疗法随访期间，400名患者（14.2%）发展为PsA。Kaplan-Meier生存分析显示生物类别间PsA无病生存存在统计学显著差异（log-rank p=0.023；图2A）。如其他研究先前报道的，接受抗IL-23p19抑制剂治疗的患者具有最高的无关节炎生存概率（0.95；95% CI 0.88至1.00），而接受TNF抑制剂治疗的患者最低（0.64；95% CI 0.60至0.69）。
在多变量Cox回归分析（图2B）中，与TNF抑制剂治疗相比，抗IL-23p19制剂治疗与PsA发展风险显著降低相关（HR 0.13；95% CI 0.02至0.96；p=0.045）。然而，与TNF抑制剂治疗相比，IL-17和抗IL-12/23抑制剂在PsA发病率方面未显示统计学显著降低（抗IL-17：HR 0.39；95% CI 0.13至1.23；p=0.109和抗IL-12/23抑制剂：HR 1.07；95% CI 0.34至3.38；p=0.911）。就患者特征而言，女性性别与PsA发展风险显著增加相关（HR 1.61；95% CI 1.16至2.24；p=0.005），生物疗法开始时的年轻年龄也是如此（HR 0.99每年增加；95% CI 0.98至1.00；p=0.03）。肥胖和吸烟状态与PsA风险无显著相关性。
二线生物疗法和PsA预防
在1246名接受二线生物制剂且面临PsA发展风险的患者中，最常见的治疗是抗TNF（n=534；42.8%）、抗IL-17（n=317；25.4%）、抗IL-23p19（n=299；24.0%）和抗IL-12/23（n=96；7.7%）。从PsO诊断到开始二线生物疗法的中位时间为8.9年（IQR：4.9-13.3），因生物类别而异（p<0.001）。在二线生物疗法随访期间，125名患者（10.0%）发展为PsA。Kaplan-Meier生存分析显示生物类别间无关节炎生存存在显著差异（log-rank p=0.013；图3A），与接受抗TNF治疗的患者相比，接受抗IL-23p19治疗的患者显示出最高的生存概率（0.93；95% CI 0.89至0.97）。
然而，在多变量Cox回归（图3B）中，与TNF抑制剂相比，抗IL-17抑制剂治疗与PsA风险显著降低相关（HR 0.37；95% CI 0.16至0.85；p=0.019）。与抗TNF抑制剂相比，抗IL-12/23（HR 0.14；95% CI 0.02至1.05；p=0.056）和抗IL-23p19抑制剂（HR 0.46；95% CI 0.20至1.07；p=0.070）也显示出降低PsA风险的趋势，但无统计学显著性。治疗开始时的年轻年龄仍然是PsA发病率降低的独立预测因子（HR 0.98；95% CI 0.96至1.00；p=0.03），而性别、肥胖和吸烟状态无显著相关性。
时间依赖性生物暴露分析
为评估生物疗法对时间的影响，无论是一线还是二线，我们对主要队列中的所有患者进行了时间依赖性Cox回归分析。该模型考虑了随访期间在不同生物类别间的治疗转换。在此分析中，与TNF抑制剂相比，抗IL-23p19制剂治疗与PsA发展风险显著降低相关（HR 0.47；95% CI 0.25至0.86；p=0.014）。针对IL-17和IL-12/23抑制剂的疗法与TNF抑制剂相比也显示出降低关节炎风险的趋势，但这些关联未达到统计学显著性（IL-17：HR 0.62；95% CI 0.37至1.04；p=0.073；IL-12/23：HR 0.66；95% CI 0.36至1.24；p=0.196）。在患者特征中，女性性别（HR 1.39；95% CI 1.06至1.83；p=0.019）和年轻年龄（HR 0.99每年；95% CI 0.98至1.00；p=0.006）与PsA发展风险显著增加相关。相比之下，肥胖和吸烟状态与PsA风险无显著相关性（见在线补充数据）。
敏感性分析
在所有模型中，结果保持一致，所有变量显示出相似的效果大小和方向，支持我们发现的稳健性（见在线补充图S1-S5）。
讨论
在这项大型真实世界队列研究中，我们调查了生物疗法对发展PsA风险的影响，特别关注二线生物使用的应用，因为许多PsA患者会更换生物疗法类别。我们的发现表明，生物疗法类别显著影响新发PsA的风险，不同治疗线之间存在显著差异。具体而言，我们观察到一线治疗中IL-23p19抑制剂与最高的无关节炎生存相关，与TNF抑制剂相比，PsA风险显著降低，这已在早期研究中反复显示。然而，我们研究的关键新发现是，在多变量调整后，二线IL-17抑制剂是唯一与PsA风险显著降低相关的类别，与TNF抑制剂相比。这些结果突显了IL-17阻断作为PsO患者首选二线策略的潜力，与降低PsA风险相关，但需要进一步验证和复制这些发现。
我们的发现与先前报告一致并强化了这些报告，即当用作一线治疗时，IL-23p19抑制剂治疗与PsO患者发展PsA的风险降低相关。这支持了越来越多的证据，表明IL-23p19阻断越来越被认为是与早期疾病过程中较低PsA风险相关的，可能通过靶向皮肤和关节病理发生中涉及的上游炎症通路。通过在大型真实世界队列中复制这些发现，我们的研究进一步支持了早期IL-23p19抑制可能改变疾病进展的潜力。
相反，在二线环境中观察到的抗IL-17制剂与PsA风险显著降低可能反映了它们对已对初始治疗反应不足的、具有已建立的亚临床肌肉骨骼疾病的患者的强效抗炎作用。IL-17抑制剂，如司库奇尤单抗和依奇珠单抗，直接靶向SpA病理发生中的关键效应细胞因子，并在PsA和轴向SpA管理中得到充分确立。与TNF抑制剂治疗相比，二线治疗中IL-12/23和抗IL-23p19抑制剂对PsA风险降低的趋势，尽管无统计学显著性，但支持了IL靶向制剂比TNF抑制更广泛的治疗益处。我们研究中的时间依赖性生物暴露分析进一步支持了这些发现。
我们的研究还确认了先前报告的人口统计学关联，包括女性患者和年轻个体中PsA风险增加，突显了在风险预测和治疗选择中进行人口统计学分层的重要性。值得注意的是，在我们的调整模型中，肥胖和吸烟状态与PsA的发展无独立相关性，与一些早期研究相反，这可能反映了研究设计、人群特征或混杂因素调整的差异。
本研究的优势包括其大型真实世界队列、长期随访和使用显示一致结果的多种分析模型。局限性包括其回顾性设计、依赖ICD-9代码以及缺乏疾病严重程度、影像学或生物标志物的数据。重要的是，生物疗法开始时缺乏详细的临床信息，阻碍了评估是否有部分患者可能已经出现关节痛或其他提示PsA前驱期的临床症状，即使尚未满足诊断标准。此外，特定生物亚组内的相对较小样本量，特别是在一线分析中的IL-12/23抑制剂，导致宽泛的CI，限制了这些特定估计的精确性。残余混杂和未测量因素，如治疗偏好或依从性，可能影响了生物选择。此外，评估二线以上的生物疗法尤其具有挑战性，由于PsO发作与关节炎发展之间的长潜伏期，以及通过多次生物转换的患者数量有限。因此，需要更大的纵向数据集来解决这一差距。尽管如此，我们的发现支持PsA的发展风险是可改变的，并受生物类别和时机的影响。鉴于IL-17和IL-23抑制剂常用于严重PsO，这些结果对真实世界实践具有高度相关性。
在这项基于人群的队列研究中，生物类别和治疗序列与新发PsA风险的差异相关。一线IL-23p19抑制剂与更高的PsA无病生存相关，与先前报告一致。值得注意的是，在二线环境中，与TNF抑制剂相比，IL-17抑制剂与新发PsA风险显著降低相关。这些发现表明，生物类别和序列与PsA风险的差异相关；然而，需要前瞻性研究来确定因果关系。从概念上讲，这些发现支持PsA风险可能是可改变的，并受免疫学通路靶向和治疗序列的影响。
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