肌强直性营养不良1型（DM1）是成人型肌营养不良最常见的原因，这是一种导致肌肉无力和萎缩的遗传性疾病，同时也会影响大脑、胃肠道和心脏。贝勒医学院的研究人员在《JCI Insight》杂志发表的一项研究中，重点关注了DM1对心脏的影响。他们的发现有助于解答为何疾病会随时间恶化，以及一旦损伤开始是否可以逆转等问题。
贝勒医学院病理学和免疫学、分子和细胞生物学以及整合生理学教授、通讯作者托马斯·A·库珀（Thomas A. Cooper）博士表示："大多数DM1患者都会出现心脏症状。心脏问题主要是电传导异常，在高达75%的成人DM1病例中可见，这可能导致危及生命的心律失常，占DM1患者死亡原因的25%，是DM1患者的第二大死因。"
该研究的第一作者、库珀实验室的博士后研究员胡荣志（Rong-Chi Hu）博士解释道："DM1是由DMPK基因突变引起的，这种突变将DNA构建块（CTG）的重复三联体添加到基因中。未受影响的人群携带5至37个CTG重复，但患病人群则有50至4000多个重复。"
这种DMPK突变导致产生缺陷的RNA分子，这些分子会捕获一种称为肌肉盲样（muscleblind-like，MBNL）的蛋白质。MBNL功能的丧失被认为是DM1的主要原因。MBNL蛋白质通常在发育过程中帮助处理RNA，包括控制基因的剪接（切割和连接），这对正常基因功能至关重要。当MBNL蛋白质被捕获时，它们无法完成工作，从而改变发育的某些方面。
库珀说："众所周知，疾病在所有受影响的组织中会随时间恶化。有人提出，随时间推移疾病严重程度增加的一个原因是CTG重复序列会扩大，数量会增多——一名患者可能出生时有300个重复序列，但随着年龄增长，某些组织中的重复序列可能达到数千个。随着重复序列数量的增加，RNA的毒性也日益增强，因为它会捕获更多的MBNL。"
在目前的研究中，胡荣志、库珀及其同事在一种长期表达有毒RNA的动物模型中监测了DM1心脏问题的进展。在这个模型中，重复序列的数量不会随时间增加，因此这可以测试在没有CTG重复序列扩大的情况下疾病是如何进展的。
胡荣志说："我们对这些动物的心脏疾病进展进行了长达14个月的跟踪，发现早期小鼠出现了心脏扩大和明显的电生理异常。随着时间推移，它们的心脏变得越来越弱，出现了危及生命的心律以及纤维化（瘢痕形成），心脏腔室也变大并扩张。长期暴露于有毒RNA的小鼠与同龄对照小鼠相比寿命更短，尤其是雄性小鼠。"
有趣的是，MBNL蛋白质功能丧失的分子后果——特别是异常的RNA剪接——早期就已出现，但并未随时间恶化。这一发现表明MBNL功能的丧失并未随时间变化，这与该模型中CTG重复序列数量稳定一致。库珀说："我们得出结论，在该动物模型中心脏疾病的进展并非由于MBNL功能丧失的增加。这一结果支持进一步探索其他可能导致疾病进展的因素。例如，长期暴露于有毒RNA可能会对心脏造成累积性损伤，导致结构重塑、纤维化和功能下降。"
研究人员还调查了心脏损伤是否可以逆转。关闭有毒RNA能否让心脏恢复？时机是否重要？
胡荣志说："当我们短期暴露后关闭RNA时，心脏大小、电功能和结构基本上恢复正常，这令人鼓舞。当RNA在数月后关闭时，恢复是显著的但不完全。尽管异常的RNA剪接得到完全纠正，但心脏壁增厚、传导延迟和纤维化瘢痕组织等物理变化通常未能完全逆转，尤其是雄性小鼠。纤维化是一个问题，因为它会破坏电信号传导，使致命性心律失常更可能发生。"
该研究还揭示了明显的性别差异，这与DM1患者中观察到的现象一致。胡荣志说："雄性小鼠通常发展出更严重的心脏疾病，表现出更严重的心律紊乱，在关闭重复RNA后恢复较差。这凸显了需要更好地了解生物性别如何影响DM1中心脏疾病风险和治疗反应。"
库珀说："总的来说，这些发现增进了我们对DM1中心脏疾病的理解，表明即使基因突变没有扩大，长期暴露于有毒RNA也可能导致疾病恶化。它们还表明，虽然早期干预可以逆转许多心脏问题，但延迟治疗会使损伤累积并变得难以逆转。这项研究也强调了早期监测和早期治疗DM1心脏症状的重要性。"
贝勒医学院的Mohammadreza Tabary和Xander H. T. Wehrens也为这项工作做出了贡献。
出版详情
胡荣志等人，《DM1小鼠模型中长期CUGexp RNA表达导致的心脏表型进展和可逆性降低》，《JCI Insight》(2026)。DOI: 10.1172/jci.insight.204278
期刊信息：《JCI Insight》
关键医学概念
心脏疾病
临床类别
心脏病学，神经病学
由贝勒医学院提供
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