在迈阿密癌症研究所第七届血液恶性肿瘤免疫治疗峰会上，Paul G. Richardson, MD讨论了cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs）在多发性骨髓瘤治疗中的演变作用。随着这些药物在单药和联合治疗中的效力已得到确认，关键性的III期研究正在进行中，Richardson和他的同事们开始思考这些药物在临床实践中的关键角色，特别是在嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和双特异性疗法后出现复发的患者中，以及它们将如何替代免疫调节酰亚胺药物（IMiDs）。
他强调，这些药物不仅仅是现有免疫调节药物（如来那度胺（Revlimid））的更新版本，而是具有独特特性的全新分子。通过更深度地结合cereblon E3连接酶复合物，CELMoDs展现出更强的效力。这种结构优势使它们能够克服对早期疗法的耐药性，并刺激免疫系统对抗疾病。
“我们可以看到，对于患者来说，这些口服药物正成为真正治疗武器库中的骨干力量，”Richardson——杰罗姆·利珀多发性骨髓瘤中心临床研究主任兼临床项目负责人、丹娜-法伯癌症研究所及哈佛医学院RJ Corman医学教授——在接受《靶向肿瘤学》采访时表示。
在采访中，Richardson强调了它们作为潜在骨干疗法的多功能性，适用于早期和晚期疾病环境。Iberdomide因其出色的耐受性和低脱靶效应，正成为早期复发和一线维持治疗的有利选择。与此同时，Mezigdomide在高度难治性人群中显示出令人印象深刻的活性，包括那些患有髓外病变或曾接受过CAR-T和双特异性疗法的患者。随着关键性III期试验的推进，Richardson预计这些口服药物将提供一个便捷而强大的平台，可与各种现有治疗手段结合，显著改善患者预后。
《靶向肿瘤学》：您的演讲在免疫治疗峰会上涵盖了哪些内容？
Paul Richardson, MD： 这是一个一年一度的优秀研究会议，由迈阿密癌症研究所团队，特别是Guenther Koehne博士领导举办。我的任务是讨论如何将CELMoDs整合到骨髓瘤治疗范式中。首先要明确的是，这些药物并非……“升级版IMiDs”。它们具有独特的特性和药物化学结构。因此，它们与cereblon E3连接酶复合物的结合远比IMiDs更深入。最重要的是，它们对该cereblon E3连接酶复合物的封闭作用非常显著。如果你能进入该复合物并将其关闭，整个结构就会解体。
CELMoDs另一项非常有效的功能是，它们能够调动免疫系统来完成任务。打个比方，来那度胺和泊马度胺（Pomalyst）封闭该复合物的程度最多只能达到15%至20%。Iberdomide可以封闭50%，而Mezigdomide则能达到100%的封闭。Mezigdomide在这种情况下的效力相当惊人，这转化为一系列非常令人印象深刻的药效学效应，Iberdomide也是如此。但关键是，它们在结构上更具效力。它们与cereblon E3连接酶口袋的结合就像钥匙和锁，而构成来那度胺和泊马度胺的较小环状结构在该口袋中的结合只是部分性的。因此，它们截然不同，我认为这反映在了我们的临床观察结果中。
Iberdomide和Mezigdomide的定义性特征是什么？
Iberdomide向我们展示了克服来那度胺和泊马度胺耐药性的能力，同时其耐受性也极为出色，具有非常良性的不良事件特征。另一个非常有趣的点是，它们没有来那度胺对C1Kα的脱靶效应，来那度胺的这个效应会促进第二原发癌，简而言之，而Iberdomide或Mezigdomide不存在同样的机制。
Mezigdomide与Iberdomide一样，能够令人印象深刻地克服来那度胺和泊马度胺的耐药性，但由于其药效更强，效果更显著。其不良事件特征稍具挑战性，主要围绕中性粒细胞减少，但脱靶效应极小。它没有心脏毒性，我们也没有观察到神经病变，这非常显著。同时，我们可能会看到一些疲劳和偶尔的轻度味觉障碍，也就是嘴里有异味；这与我们在这个领域看到的其他药物（如talquetamab (Talvey)）完全不同，甚至不可比，但这些都是轻微的、可以通过适当的支持治疗来管理的不良事件。
简而言之，Mezigdomide向我们展示了，单用其与地塞米松联合，在高度难治性人群中即可产生约40%至50%的缓解率。我们能够克服髓外病变的影响，在髓外病变中观察到了显著缓解，这正是该分子通过组织穿透设计所期望的。当我们将它与其他药物联合使用时，缓解率令人印象深刻。例如，将Mezigdomide与硼替佐米（Velcade）联合，缓解率可达90%。与卡非佐米（Kyprolis）联合，缓解率在80%左右，即使是在之前曾暴露于这些蛋白酶体抑制剂的患者中也是如此。
Iberdomide的协同作用类似，但程度不同。在相似人群中，单用Iberdomide/地塞米松的缓解率约为25%至30%。如果与其他药物如硼替佐米和达雷妥尤单抗（Darzalex）联合，缓解率非常令人印象深刻，但不如Mezigdomide显著。这使它们各自定位明确。你可以将Iberdomide用于早期复发，然后用于一线治疗；而Mezigdomide则类似于泊马度胺，将成为复发/难治性环境中的真正选择药物，这就是我们正在向前的药物开发方向。
您的演讲如何讨论这些药物如何整合到不同的联合治疗环境中？
这是一个免疫治疗峰会；目的是向听众分享我如何看待将Mezigdomide应用于CAR-T疗法、双特异性疗法以及抗体-药物偶联物领域。在所有领域，它都有用武之地。关于Mezigdomide最重要的一点是，它能够重振免疫系统。它激活、再生免疫系统，使其在出现免疫T细胞耗竭时恢复到所需状态。
我能够分享一些我们自己的数据，其中我们将Mezigdomide与selinexor (Xpovio)联合，作为我的同事Clifton Mo博士领导的一项临床试验的一部分，我们看到了非常显著的证据，即通过在那些不幸对BCMA靶向疗法失败的患者中联合这两种药物，基本上逆转了T细胞耗竭，并且这种联合方式既耐受，又使患者为接受进一步的免疫疗法做好准备。
另一个我们观察到真正获益的领域是那些CAR-T和双特异性疗法均失败且伴有髓外病变等并发症的患者。在这一领域，Mezigdomide联合用药显示出显著疗效。在我看来，最有趣的联合方案之一是我们称之为“Novel-Novel”研究 [CA057-003 (NCT05372354)] 的方案，我们将Mezigdomide与其他小分子抑制剂联合使用，特别是曲美替尼 (Mekinist) 和他泽美司他 (Tazverik)，两者分别使用。能够与Luciano Costa博士作为主要研究者合作，我作为资深研究者，我们得以证明，在那些对CAR-T和双特异性疗法均难治的患者中，将Mezigdomide与他泽美司他联合的缓解率超过50%，与曲美替尼联合则超过75%。这些口服药物在此环境下的前景及其对患者的便利性非常显著。我们对此深受鼓舞。我们认为Mezigdomide正成为这个非常困难领域中的一种口服药物选择。
但是……那么将Mezigdomide与CAR-T作为维持策略呢？或者与双特异性疗法一起呢？这非常令人兴奋。我们还在一个正在进行的Alliance试验中，将belantamab mafodotin (Blenrep) 与Iberdomide联合。同样，将belantamab与Mezigdomide联合也已计划作为未来方向的下一步。
关于CELMoDs的角色，应该理解什么？
我们认为（Mezigdomide）正提供一种关键的……润滑剂，以保持一切运转。但不仅如此。它不仅仅是一种补充药物。在我看来，它可能是一种骨干药物。因此，我们可以认为它扮演着更关键的角色，而不仅仅是辅助用药。作为单药，它可能是我在这个领域中使用过的最令人印象深刻的口服疗法，而联合用药时，它正在实现其潜力。
Iberdomide用于一线并被视为维持策略，这非常令人兴奋。Iberdomide已经在维持和联合治疗中证明了其实力，尤其是在一线疾病中，其耐受性和活性都非常出色。而Mezigdomide则正在占据复发/难治性领域，正如我所概述的那样。
需要分享的一个重要点是，这个降解剂领域并非CELMoDs所独有。还有其他降解剂正在研究中，它们正在通过研发管线。它们稍显落后，但具有不同的分子结构，因此可能在这些其他药物失效时发挥作用。
Cemsidomide的数据……令人鼓舞，因为单用Cemsidomide/地塞米松平台（仅两种药物）已经产生了约30%的缓解率，且耐受性良好。我认为它们将如何比拼还有待观察。但我个人对这个领域的看法和偏向是，这不是一个非此即彼的问题。我们需要所有这些药物，因为最终我们的患者是极其异质性的……最重要的是，这些药物都有不同的特性，因此可能在特定时间更适合某位患者，而在另一个不同的环境中又有另一种选择。整个口服疗法降解剂领域非常吸引人且令人兴奋。
目前最优先的CELMoD方案有哪些？
几年前，我们从Mezigdomide/地塞米松获得了非常好的数据，特别是在新冠疫情期间，口服疗法非常有利，我们感染率极低，新冠相关死亡率也很低。我认为这让我们感觉到，即使在几年前，这些药物也将占据非常重要的地位。认识到这一点后，FDA非常明确，我们必须进行关键性的III期试验来回答这个问题。
首先，EXCALIBER-RRMM [NCT04975997] 已经证明，它达到了主要终点——微小残留病（MRD）改善，并且数据已向公众公布。数据将在今年晚些时候公布，但我希望它们能确切显示，当比较Iberdomide、达雷妥尤单抗和地塞米松联合方案与一个非常活跃的对照组（即硼替佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松）时，存在显著的MRD获益，同时我们将看到无进展生存期（PFS）获益，足以证明Iberdomide、达雷妥尤单抗、地塞米松联合方案的临床优越性。我们必须看看结果会怎样，但我谨慎乐观。
我们还将有SUCCESSOR-2 [NCT05552976] 的数据，这是一项设计非常精良的III期试验，首先进行剂量优化阶段，然后进入第二阶段随机比较，采用在剂量优化阶段确定的最佳剂量。它是迄今为止首个在结果中反映这种剂量优化策略随后进行III期比较的试验。为什么这非常有价值？因为显然我们对剂量和方案充满信心，这是第一点。第二点，我们为FDA提供了一种策略或框架，使他们能够非常放心地批准这种方法并改进对患者的治疗。我非常乐观地认为，我们将看到CELMoDs获得广泛批准，可能最早在今年由Iberdomide引领，但无论如何，在未来一年左右的时间内，我们会看到CELMoDs获得FDA批准。
从CELMoDs的潜力中得出的最重要的结论是什么？
……Mezigdomide……本质上提供了一种非常强大且有力的口服免疫治疗平台，具有对患者而言的所有可及性优势。同时，令我印象深刻的是，它与我们所有药物都能很好地协同，无论是蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、其他小分子抑制剂、双特异性抗体还是CAR-T细胞，这些都是活跃研究领域。Iberdomide虽然效力较弱，但耐受性好，因此具有作为诱导和维持治疗的出色潜力，非常安全。我非常希望我们将看到低第二原发癌风险、出色的耐受性，以及最重要的是，活性方面的有效性。我们可以看到，对于患者来说，这些口服药物正成为治疗武器库中的真正骨干。我非常希望这就是我们将看到的。我认为早期数据已经表明这一点，我相信III期数据也会支持。然后，这将为我们开启理性地将这些药物类别与我们所有可用的选择相结合以改善患者结局的大门。
参考文献
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- Dhakal B, Yee AJ, Richardson PG, et al. Updated results of a phase 1 first-in-human study of cemsidomide (CFT7455), a novel MonoDAC® degrader, with dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at: 22nd Annual Myeloma Society Meeting; September 17–20, 2025; Toronto, Canada.
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