摘要
幽门螺杆菌作为具有强致癌潜力的病原菌，其发现为胃癌预防开辟了新途径。尽管数十年研究揭示了其与上皮细胞的复杂互作，但最新研究对幽门螺杆菌相关癌变机制有了突破性认识：该菌通过特异性定殖胃腺深部干细胞并操控其更新周期，同时通过诱导基质细胞反应和基因突变积累促进胃部病理改变。大型流行病学数据显示，宿主遗传、饮食及微生物群互作共同决定个体癌变风险。值得注意的是，技术进步揭示胃部存在复杂的微生物群，幽门螺杆菌与其他微生物的异常互作（失调）可导致胃粘膜屏障破坏。这些发现为微生物群在胃癌中的作用提供了全新认知。
关键要点
- 胃上皮具有持续更新的干细胞系统，维持组织功能并防御病原体。
- 幽门螺杆菌引起的胃炎向癌前病变转化涉及上皮改变、基质细胞参与及突变累积，该过程可能通过多阶段重编程实现。
- 胃癌的主要致病因素为幽门螺杆菌感染，其致癌机制包括长期定殖、免疫逃逸、破坏组织稳态及DNA损伤。
- 新发现的胃微生物如具核梭杆菌通过激活促炎和促癌信号通路，可能通过与幽门螺杆菌相似的机制促进癌变。
- 技术进步使胃微生物群研究取得突破，发现胃部存在复杂的微生物群落，这些微生物通过调控胃上皮细胞信号通路影响健康与疾病状态。
幽门螺杆菌与胃癌的病原学机制
胃癌作为重大健康负担，其主要病因是幽门螺杆菌感染。该菌通过以下机制促进癌变：
- 干细胞操控：定殖胃腺深部，激活Lgr5+干细胞通路（如R-spondin），促进干细胞扩增；
- 免疫逃逸：通过修饰脂多糖结构（如BMP信号抑制）和下调β-防御素表达，逃逸免疫监视；
- 基因损伤：诱导DNA链断裂和同源重组缺陷，导致基因组不稳定性；
- 信号通路干扰：通过CagA蛋白干扰EGFR、NF-κB等信号，促进上皮-间质转化。
胃微生物群的新认知
最新研究发现胃并非无菌环境，而是包含多样化的微生物群：
- 微生物群结构：健康胃部以乳酸杆菌、链球菌为主，癌变过程中逐渐被具核梭杆菌、普雷沃氏菌等取代；
- 失调机制：幽门螺杆菌感染导致粘膜屏障破坏，促进外源致病菌定殖（如Streptococcus anginosus通过激活NF-κB通路促进炎症和肿瘤进展）；
- 代谢影响：微生物群通过短链脂肪酸、硫化氢等代谢物调控胃内环境，影响癌变进程。
干细胞与癌变微环境
胃干细胞生态位在癌变中起核心作用：
- 干细胞响应：幽门螺杆菌通过上调Lgr5+干细胞标志物（如RSPO3/β-catenin通路），增强干细胞干性；
- 基质互作：成纤维细胞通过分泌因子（如TGF-β）与癌细胞形成促癌微环境；
- 表观遗传调控：微生物群通过DNA甲基化（如PTEN基因超甲基化）和非编码RNA（如miR-21）调控癌变。
临床转化前景
- 早期检测：Streptococcus anginosus等微生物可作为胃癌早期预警标志物；
- 联合干预：靶向微生物群（如使用益生菌调节）与根除幽门螺杆菌的联合策略可提升预防效果；
- 个体化治疗：基于微生物组特征的分型指导精准治疗，如对具核梭杆菌富集的耐药性肿瘤采用联合抗生素方案。
展望
幽门螺杆菌与微生物群的互作研究为胃癌防治提供了新范式。未来需进一步揭示微生物群时空动态与癌变阶段的对应关系，开发基于微生物特征的早筛早诊技术，并探索靶向微生物群的干预策略在癌症防控中的应用。
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