几十年来，阿尔茨海默病的研究重点一直围绕着A-beta和tau淀粉样蛋白展开。这两种蛋白能够杀死神经元并影响大脑功能。然而，一项新研究表明，这些粘性的脑斑块可能并非单独起作用。
约翰霍普金斯大学的研究人员在大鼠身上发现了超过200种可能与年龄相关的认知能力下降相关的错误折叠蛋白。
核心要点
- 在大鼠的大脑中，超过200种变形蛋白可能与年龄相关的认知能力下降有关。
- 研究人员认为，这些蛋白可以逃避细胞内的监控系统，该系统专门针对并摧毁功能异常的蛋白。
- 更好地理解这些大脑中的蛋白畸变可能会带来更好的治疗和预防措施。
这一发现可能为寻找新的治疗靶点和治疗方案提供方向，从而为数百万65岁以上受阿尔茨海默病、痴呆或其他剥夺记忆和独立性的疾病困扰的人们带来希望。
“淀粉样蛋白是变形蛋白的堆积物。它们体积庞大、形状怪异，在显微镜下很容易被观察到，因此引起我们的注意并不奇怪。但我们发现了数百种以不形成淀粉样蛋白的方式发生错误折叠的蛋白，但它们仍然似乎对大脑功能产生影响，”约翰霍普金斯大学化学助理教授、研究分子在老化过程中如何变化的蛋白科学家史蒂芬·弗里德（Stephen Fried）表示。“我们的研究表明，淀粉样蛋白只是冰山一角。”
研究结果于今天发表在《科学进展》（Science Advances）期刊上。
“了解大脑中实际发生了什么，可能会带来更好的治疗和预防措施。”
史蒂芬·弗里德
化学系助理教授
为了理解精神敏锐的老年大脑与正在衰退的大脑之间的分子差异，弗里德及其团队研究了17只在相同环境中长大的两岁大鼠。其中七只大鼠在记忆和解决问题测试中表现不佳，被认为存在认知障碍，而另外十只表现得像六个月大的大鼠一样出色。
研究人员随后测量了海马体（与空间学习和记忆相关的大脑部分）中超过2,500种蛋白。科学家首次能够确定大量蛋白中单个蛋白是否错误折叠或折叠不正确，从而使研究人员能够区分哪些蛋白在所有大鼠中都发生错误折叠并与一般衰老相关，哪些蛋白则特异性地在认知受损的大鼠中错误折叠。
在认知受损的大鼠中，超过200种蛋白发生错误折叠，但在认知健康的大鼠中却保持其形状。研究人员表示，这些发现表明，其中一些蛋白可能与认知能力下降有关。
错误折叠蛋白无法完成细胞正常运作所需的任务，因此细胞有一个天然的监控系统来识别并摧毁这些行为异常的蛋白。此前，研究人员曾认为错误折叠蛋白——特别是A-beta和tau蛋白——只有在聚集形成淀粉样蛋白时才会具有破坏性。
“我们认为有很多蛋白可以发生错误折叠，不形成淀粉样蛋白，但仍会引发问题，”弗里德说。“这表明这些错误折叠蛋白有办法逃过细胞中的监控系统。”
但这些错误折叠蛋白究竟如何逃过细胞的安全机制仍是一个谜。
接下来，团队计划在高分辨率显微镜下观察错误折叠蛋白，以更详细地了解它们在分子水平上的畸形情况。
“我们很多人都经历过亲人或亲戚变得越来越无法完成那些需要认知能力的日常任务的情况，”弗里德说。“了解大脑中实际发生的物理变化可能会带来更好的治疗和预防措施。”
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