早期使用抗生素可能增加糖尿病风险
一项来自犹他大学健康学院的新研究表明，新生儿时期使用抗生素可能会减少胰腺中产生胰岛素的β细胞数量，从而增加代谢疾病（如1型糖尿病）的风险。该研究发表在《科学》杂志上，为未来的微生物组疗法开辟了新的途径。
抗生素的普及及其意外后果
抗生素在治疗细菌感染和降低死亡率方面发挥了重要作用，但其广泛使用也引发了对其潜在长期健康影响的担忧。最近的研究显示，幼儿中抗生素处方的使用率很高。2019年的一项调查发现，3岁以下儿童中有61%至少接受了一次抗生素处方。在低收入和中等收入国家，这一比例更高，儿童在出生后的前五年平均接受了25次抗生素处方。
这种广泛的使用引起了人们对这些处方的适当性和儿童时期使用抗生素的长期影响的担忧。
婴儿肠道微生物群是一个复杂的微生物群落，对免疫系统的发展和代谢过程起着重要作用。生命早期接触抗生素会破坏这种微妙的平衡，导致潜在的健康问题。两岁以下服用抗生素的儿童患哮喘、呼吸道过敏、湿疹、乳糜泻、肥胖症和注意力缺陷多动障碍的风险更大。
研究还表明，这种微生物群的破坏可能会加速1型糖尿病的发生，无论是在动物模型还是儿童中，一项研究发现，在生命第一年接受抗生素治疗与1型糖尿病的风险增加有关。
“当我们考虑居住在婴儿肠道中的共生微生物时，确实有明确的证据表明，被诊断为1型糖尿病的儿童肠道中定植的微生物比健康个体少。”犹他大学微生物学和免疫学教授June Round博士在接受《技术网络》采访时说。
尽管儿童期使用抗生素与1型糖尿病之间的联系显而易见，但确切的机制尚不清楚。
抗生素干扰胰岛素生成细胞
研究人员使用受控的小鼠模型，在新生小鼠出生后不久的10天窗口期内暴露于广谱抗生素鸡尾酒中。然后，他们通过胰腺组织学追踪小鼠胰腺中β细胞的发育，并监测小鼠成年后的代谢健康状况。他们还对胰岛细胞进行了RNA测序，以了解微生物暴露如何影响与β细胞发育相关的基因表达。
研究团队发现，生命早期接触抗生素的小鼠产生的胰岛素生成β细胞较少，成年后血糖水平较高，胰岛素水平较低，表明存在长期的代谢损害。“对我来说，这既令人震惊又有点可怕。它展示了微生物群在这一非常短暂的早期发育阶段的重要性。”Round说。
她补充道：“最让我惊讶的是，在如此短的发育窗口期内使用抗生素会对成年期产生持久的影响。”
他们还发现巨噬细胞——一种免疫细胞——在β细胞生长中起作用。微生物暴露刺激了胰腺中的巨噬细胞活性。缺乏巨噬细胞的小鼠没有表现出相同的β细胞促进效应，这表明微生物群通过免疫信号影响代谢。
该研究还检查了TEDDY研究中收集的人类婴儿粪便样本。他们将这些样本引入无菌小鼠体内，观察不同微生物群落如何影响β细胞发育。只有7至12个月大的婴儿样本促进了这些小鼠的β细胞生长，而更年轻或更年长的婴儿样本则没有这种效果。这表明，就像在小鼠中一样，人类也可能有一个关键的发育窗口，在这个窗口期内特定的微生物支持胰腺β细胞的扩展。
某些微生物也被发现与健康的β细胞发育相关。其中，真菌都柏林念珠菌尤为突出，其在肠道中的存在与更大的β细胞质量和更好的胰岛素生成相关。都柏林念珠菌在代谢方面的研究较少，在健康的成年人中并不常见，但在婴儿中可能更为普遍。
暴露于都柏林念珠菌可降低遗传上易患1型糖尿病的雄性小鼠患病的风险。携带中性微生物的小鼠发展为1型糖尿病的比例高达90%，而那些暴露于都柏林念珠菌的小鼠患病比例不到15%，表明其具有强烈的保护作用。
当研究人员将都柏林念珠菌引入抗生素处理过的小鼠体内时，β细胞功能得到了改善。都柏林念珠菌暴露甚至帮助恢复了失去β细胞的成年小鼠的胰岛素生成，暗示了可能的治疗应用。
基于微生物组的疗法和糖尿病预防
这项研究增加了越来越多的证据，证明微生物组在早期发育中起着至关重要的作用。然而，科学家们才刚刚开始了解早期微生物暴露如何影响代谢、免疫和疾病风险。
“我们对微生物组如何影响生命早期的健康知之甚少。但我们发现，这些早期的生命信号确实会影响早期发育，并且在此基础上，对代谢健康有长期的影响。”科罗拉多大学博尔德分校分子细胞和发育生物学助理教授Jennifer Hill博士说。
虽然这些发现提供了一个明确的生物学机制，将抗生素与β细胞发育减少联系起来，但大规模的人类研究尚未得出明确结论。
“已经有许多流行病学研究探讨了抗生素使用与1型糖尿病之间的关联。这些研究的结果并没有提供明确的证据。许多因素影响儿童的微生物群，包括从父母那里获得的微生物种类、饮食、分娩方式等。需要更多的研究来理解这一点。”Round说。
这些研究结果确实提出了关于如何给婴儿开抗生素的重要问题。挑战在于平衡对抗细菌感染的需求，同时保留支持早期代谢发育的关键微生物。
“抗生素和抗真菌药物是救命的治疗方法，它们不会消失。”Round说。
“在未来，或许这些信号不仅可以用作预防手段，还可以用作治疗手段，帮助成年后的健康。”Hill说。
发现都柏林念珠菌支持胰岛素生成细胞的发现，提高了未来可能利用微生物干预来预防1型糖尿病甚至逆转成人损伤的可能性。
“一旦我们确定了具有这些有益效果的关键生物体或分子，我们应该能够施用它们。目前，可用的生物体通常是像乳杆菌和双歧杆菌（酸奶中的生物体），而这些并不是我们在研究中发现具有效果的生物体。”Round补充道。
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