对接域（拼图块）充当两个独立酶系统之间的分子连接器。一个系统属于核心药物构建机器，而另一个系统构建决定药物靶向哪种癌症的可变帽。两者之间的精确配合使细菌能够可靠地生产多种抗癌症药物变体。图片来源：沃里克大学 Munro Passmore 博士
科学家们终于揭开了细菌如何自然创造多种强效抗癌药物的奥秘，解决了困扰研究人员数十年的谜题。
沃里克大学和蒙纳士大学的研究人员解决了一个长期存在的谜题，即细菌如何自然产生多种强效抗癌化合物。他们的发现可能帮助科学家开发出治疗难治性癌症的新方法，揭示了自然界如何从相同的生物机制中创造出各种药物分子。
多年来，研究人员一直希望利用细菌酶通过一种称为组合生物合成的过程来生产新的药物变体。然而，由于科学家不了解酶如何协同工作来组装不同化合物，进展一直有限。
现在，在《自然通讯》杂志发表的一项研究中，研究团队揭示了细菌酶如何沟通和协作，构建整个相关的抗癌症分子家族。该家族的一个成员是罗米地辛（Istodax），这是一种经FDA批准用于治疗某些血癌的药物。通过解码这种自然的"混合匹配"系统并在实验室中重现其原理，研究人员表示他们已经建立了一种设计未来癌症疗法的新策略。
"几十年来，我们知道细菌可以自然产生多种强效抗癌药物，但我们不知道它们是如何实现这一目标的，"该研究的第一作者、沃里克大学化学系研究员 Munro Passmore 博士说。"这项工作终于破解了这一密码。我们已经确定了不同酶如何沟通和协作以产生这些药物变体，这一发现一直困扰着研究人员，因为该系统非常精巧且经济。这是我们实际设计这些药物所需要的突破。"
微小的分子连接器解锁自然的药物工厂
研究人员发现，称为"对接域"的小蛋白区域充当主药物生产机器与负责添加不同化学成分的酶之间的分子连接器。
这些对接域共享一个共同的连接点，使它们能够与几个不同的酶伙伴相互作用。这种灵活性使细菌能够在保持化合物有效所需的精度的同时，生成各种密切相关药物分子。
该研究还揭示了这些药物生产系统如何随时间进化。根据研究人员的说法，新识别的化合物很可能通过一系列基因复制和基因重组事件，从相关的药物生产途径中起源。
沃里克大学和蒙纳士大学可持续化学Monash Warwick Alliance教授Greg Challis总结道："这项研究为我们提供了一个蓝图，可以做自然做的事情，但做得更好更快。通过逆向工程自然的进化逻辑，我们现在可以设计合成途径，生成具有针对临床使用优化特性的新型抗癌药物候选物，如更高的效力、改进的选择性、更少的副作用。我们的直接目标是为急需新治疗的各种癌症建立扩展的候选药物库。这一发现正在将我们从了解系统如何工作转向构建新系统。"
这一发现如何改进癌症药物开发
该研究聚焦于一类称为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的药物，这类药物通过阻断组蛋白去乙酰化酶起作用，这些酶调节细胞内哪些基因被开启或关闭。罗米地辛（Istodax）是这一类别中最著名的药物之一，已获准用于治疗T细胞淋巴瘤。
另一种密切相关的化合物FR-901375几十年来一直让科学家感到困惑，因为研究人员无法确定细菌如何生产它。这项研究终于确定了缺失的生物合成途径。
像该家族中的其他HDAC抑制剂一样，FR-901375属于一类称为内酯肽的复杂环状分子。细菌使用称为PKS-NRPS杂合体的大型蛋白质复合物制造这些化合物，这些复合物结合了聚酮合酶（PKS）和非核糖体肽合成酶（NRPS）活性，将药物从小分子构建块组装起来。
新识别的对接域就像这条生物装配线上的连接器，允许机器的一个部分将其部分构建的产品传递到下一个部分。这种分子交接解释了细菌如何通过组合生物合成自然地创建多种相关药物。
研究人员如何解开这个谜题
为了揭示这一机制，研究团队结合了结构生物学、生物化学、遗传学和计算分析。
他们的研究包括：
- 对公共数据库进行生物信息学搜索，以识别Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium中的FR-901375生物合成基因簇，随后通过质谱分析确认产生的代谢物。
- 使用纯化蛋白质结构域的实验室实验，证明了有成效的酶相互作用，并通过完整的蛋白质质谱进行验证。
- AlphaFold计算建模以预测蛋白质复合物结构，这些预测通过使用碳宾足迹质谱映射蛋白质相互作用的位置进行实验验证。
- 定向诱变验证模型预测的关键结合残基的重要性。在细菌菌株中进行的基因删除实验证明，对接域对于活细胞内部的药物生产过程至关重要。
- 对来自多种HDAC抑制剂生产细菌的生物合成基因簇进行比较研究，揭示了这些系统共享的保守进化特征。
研究人员认为，这些发现提供了一个强大的框架，通过借鉴并改进自然构建复杂药物自身的方法，来设计新一代抗癌药物。
参考文献："内酯肽HDAC抑制剂组合生物合成的分子基础" 作者：Munro Passmore, Xinyun Jian, Xinyi Zhao, Emmanuel L. C. de los Santos, Douglas M. Roberts, Józef R. Lewandowski, Matthew Jenner, Lona M. Alkhalaf 和 Gregory L. Challis，2026年7月1日，《自然通讯》。
DOI: 10.1038/s41467-026-74383-4
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