环境暴露和遗传因素在塑造人类衰老方面均起着重要作用。本研究旨在量化环境（称为暴露组）和遗传因素对衰老和早逝的相对贡献。为了系统识别与衰老相关的环境暴露，我们首先在UK Biobank中进行了全暴露组分析（XWAS），涉及所有原因死亡率（n = 492,567），然后评估这些暴露与蛋白质组年龄钟的关系（n = 45,441），最终确定了25个独立暴露因素与死亡率和蛋白质组衰老相关。这些暴露还与多发性疾病、衰老生物标志物和主要疾病风险因素相关。与仅考虑年龄和性别信息相比，22种主要疾病的多基因风险评分只能解释不到2个百分点的额外死亡率变化，而暴露组解释了额外17个百分点的变化。对于痴呆症和乳腺癌、前列腺癌及结直肠癌的发生率，多基因风险解释了更大比例的变化（10.3%-26.2%），而对于肺、心和肝疾病的发生率，暴露组解释了更大比例的变化（5.5%-49.4%）。我们的研究结果提供了一个全面的地图，展示了环境和遗传因素对死亡率和常见与年龄相关疾病发病率的贡献，表明暴露组塑造了独特的疾病和死亡风险模式，无论多基因疾病风险如何。
本研究表明，环境和遗传因素共同影响人类衰老和死亡率。我们确定了25个与早逝、蛋白质组衰老、生化衰老标志物和与年龄相关疾病相关的独立暴露因素。研究发现，吸烟、社会经济地位和贫困、种族、体力活动、与伴侣同住、睡眠和心理及身体健康状况（包括疲倦感）以及早期生活暴露（如10岁时身高和体重、母亲在怀孕期间吸烟）是导致早逝和衰老的主要驱动因素。我们还发现，许多与死亡率相关的暴露因素（66%）与蛋白质组衰老无关。几乎所有与自我报告饮食（如摄入谷物纤维、红肉、水果和蔬菜）和物理环境（如污染和绿地）相关的暴露因素在XWAS中与死亡率有关，但与蛋白质组衰老无关。尽管样本量较小，但我们之前的研究已证明这种蛋白质组年龄钟是主要疾病的强大预测因子。这可能意味着虽然这些暴露因素是死亡率的强决定因素，但它们可能受到逆因果关系的影响或本身与整个生命过程中的衰老不密切相关，而是通过其他途径起作用。此外，自我报告的饮食暴露与蛋白质组衰老之间缺乏关联可能反映了混淆或这些自我报告措施的准确性不足。
我们还发现，在UK Biobank中，黑人、亚洲人和其他种族的早逝风险低于白人，即使在调整了大量社会人口学和贫困因素后也是如此。这一结果与之前使用英国全国人口普查和死亡登记数据的研究一致，显示白人的预期寿命低于英国所有其他种族群体。然而，这些非白人种族群体往往生活在贫困水平较高的地区，自评健康状况较差，并报告在英国使用医疗服务的体验较差。未来需要更多研究来理解英国少数族裔尽管处于较高贫困水平但仍具有较低死亡风险的因素。
尽管存在一些局限性，我们的研究方法在流行病学中比传统的单一暴露方法具有许多优势。尽管大多数测试的暴露因素已经证明与死亡风险相关，但我们的新颖之处在于（1）量化了所有环境变量在解释死亡率、衰老和主要与年龄相关疾病变异中的贡献，（2）比较了暴露组与年龄、性别和基因组（使用多基因风险评分）在解释这些变异中的贡献。通过设置在UK Biobank中进行研究，我们能够（1）同时研究早逝和蛋白质组衰老；（2）开发了一种解决暴露组研究中主要挑战（即逆因果关系、相关性混淆和多重共线性）的管道，从而识别出独立于死亡率和衰老相关的暴露因素；（3）将队列分为独立的发现、复制和验证阶段，跨越不同人群并具有足够的统计能力。与之前仅关注化学和生活方式暴露的小样本（n = 6,008）的“环境广泛”死亡率分析相比，我们的研究确定了大约17倍多的与全因死亡率相关的因素，并将最终死亡率方差解释（R²）提高了31倍，从之前的2.1%提高到66%。这表明使用大型数据集并尽可能广泛地测试暴露组影响的重要性。
总的来说，我们的结果表明，环境干预可能是缓解早逝和大多数与年龄相关的发病率最有效的起点，尽管未来需要进行因果建模以研究特定暴露因素的影响。我们的研究强调了大型生物银行（如UK Biobank）为深入了解暴露组的影响以及解开遗传和环境暴露在早逝和衰老中的相互作用提供的机会。
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