烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）被世界卫生组织列为令人担忧的真菌疾病首位。这种真菌对一线治疗药物的抗药性正变得越来越强。
周三发表在《柳叶刀·微生物》（The Lancet Microbe）上的研究聚焦于由烟曲霉菌引发的感染。烟曲霉菌是一种广泛存在于全球土壤和腐烂物质中的真菌。人们经常吸入烟曲霉孢子，通常不会引发问题。但对于免疫力低下或患有基础肺部疾病的人来说，烟曲霉菌可能带来危险。
这种真菌是世界卫生组织优先关注的真菌之一，该组织指出，耐药性烟曲霉感染的死亡率在47%-88%之间。
新研究发现，这种真菌的耐药性正在增加。更糟糕的是，患者通常感染了多种真菌菌株，有时这些菌株携带不同的耐药基因。
“这给治疗带来了问题，”荷兰奈梅亨拉德伯德大学医学中心（Radboud University Medical Centre）的微生物学家、研究合著者乔奇姆·比尔（Jochem Buil）说。
比尔及其团队分析了过去30年间荷兰医院患者肺部采集的超过12,600份烟曲霉菌样本。其中约2,000份样本含有与对唑类药物（azole）耐药相关的突变。其中大多数样本含有两个已知突变之一，但17%的样本出现了这些突变的变异。
近60人患有侵袭性感染——意味着真菌从肺部扩散到身体其他部位——其中13人感染了对唑类药物耐药的真菌。在这些人中，近86%感染了多种真菌菌株，使治疗变得更加复杂。
“这是一个日益复杂的问题，医生可能很难判断他们是否面对的是耐药性真菌感染，”约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）分子微生物学和免疫学系主任阿图罗·卡萨德瓦尔（Arturo Casadevall）博士说。他并未参与这项研究。
在治疗烟曲霉菌感染之前，医生会寻找能提示哪些药物最有效的耐药基因。如果某人感染了同一种真菌的多个菌株，情况就变得模糊不清。通常，不同菌株对不同药物有反应。
比尔说：“唑类药物是治疗唑类敏感菌株的首选药物，但当菌株产生耐药性时，它们就不再有效。对于耐药菌株，我们需要使用效果较差且副作用更严重的其他药物。”他补充说，一些患者可能需要同时接受多种抗真菌药物治疗。
这项研究揭示了对抗真菌感染药物日益增长的压力——目前只有三类主要的抗真菌药物，包括唑类药物，用于治疗侵袭性感染，而抗生素则有几十种类别。
“这些药物的耐药性正在增长，而开发新药尤其困难，”未参与研究的田纳西大学健康科学中心（University of Tennessee Health Science Center）临床药学教授贾罗德·福特文德尔（Jarrod Fortwendel）说。“人类和真菌共享约一半的DNA，因此我们与真菌的关系比与细菌和病毒的关系更近。许多对真菌生存至关重要的蛋白质对人类细胞同样重要，这就减少了抗真菌药物可以安全攻击的目标。”
他补充道：“所有这些真菌物种的大问题是我们没有很多抗真菌药物。通常导致耐药性的基因突变不仅使一种药物失效，而是使整个药物类别都失效。”
更复杂的是，烟曲霉菌的耐唑类药物耐药性主要来源于农业广泛使用的杀菌剂。这些杀菌剂通常与抗真菌药物具有相同的分子靶点。农民将它们喷洒在作物上，包括美国的小麦和大麦，以预防或治疗真菌疾病。（首次发现唑类耐药性是在荷兰，那里抗真菌药物被广泛用于郁金香种植。）烟曲霉菌并不是杀菌剂的目标，但接触这些杀菌剂使它们提前发展出对相同靶点的耐药基因，有时甚至在针对相同靶点的抗真菌药物上市之前就已发生。
这项研究分析的绝大多数耐药性都源于此。
福特文德尔指出，真菌耐药性在全球范围内日益增加。“基本上我们去哪找耐药性，就能在哪找到，”他说。“我们在整个美国都发现了这种唑类药物耐药性。这些比率很可能会上升。”
卡萨德瓦尔说，任何个人感染耐唑类烟曲霉菌的风险都很低。感染通常影响免疫功能低下者，每年在美国大约有几千例病例。尽管相对少见，更大的风险是耐药性真菌感染的整体趋势。
他说：“导致疾病的生物体正变得越来越耐药。尽管这不像新冠那样，我们不会一觉醒来就面临真菌大流行，但这个问题比五年前、十年前或二十年前更严重了。”
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