佛罗里达州杰克逊维尔讯 — 在一项发表于《自然通讯》的研究中，梅奥诊所研究人员识别出了阿尔茨海默病患者大脑中特定的DNA水平变化。通过先进的生物学分析，研究团队绘制了大脑调控景观的改变，这可能有助于解释为何阿尔茨海默病的表现和进展因人而异。该发现也可能为理解其他神经退行性疾病开辟新途径。
阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因。从生物学角度而言，该病始于大脑中被称为淀粉样斑块的蛋白质沉积和神经原纤维缠结的形成。这会导致脑细胞随时间推移而死亡，并使大脑萎缩。美国约有690万65岁及以上的人患有阿尔茨海默病。目前尚无治愈方法，在晚期阶段，并发症可能导致生活质量严重下降甚至死亡。
梅奥研究团队研究了来自梅奥诊所神经科学系脑库的脑组织，检查了472名阿尔茨海默病患者的大脑组织，并分析了全基因组范围内的DNA甲基化模式——一种DNA上的化学“标签”。这些样本包含了阿尔茨海默病相关变化的详细测量数据——包括显微镜下可见的大脑变化以及关键AD蛋白的水平。
“虽然我们的研究发现本身具有影响力，但我们不想止步于此，并力求以一种也能保护捐赠者身份的方式，将我们的数据和结果提供给研究界，”梅奥诊所神经科学系主任、医师科学家、该研究的资深作者 Nilüfer Ertekin-Taner 医学博士、哲学博士表示。“我们这样做，是因为能够分析如此庞大的数据并得出生物学见解的团队相对较少。”
揭示AD中与髓鞘相关的通路
研究结果表明，在阿尔茨海默病中，大脑中发生的一部分变化可能涉及DNA标签的改变，这些变化影响了少突胶质细胞的功能，特别是与有毒蛋白质tau的积累有关。
少突胶质细胞是制造髓鞘的脑细胞，髓鞘是帮助神经细胞进行通讯的绝缘层。科学家们推测，神经元通讯的中断导致了阿尔茨海默病患者的症状。在这项研究中，研究人员发现，几乎所有显著的甲基化变化——添加到DNA上、帮助控制基因何时开启或关闭的小化学标签——都与tau蛋白有关。这支持了tau蛋白在阿尔茨海默病相关脑细胞变化中发挥关键作用的观点。
“我们团队此前已经证明，少突胶质细胞在阿尔茨海默病和另一种与tau相关的疾病——进行性核上性麻痹中受到影响，”Ertekin-Taner 博士说。“这些新结果进一步凸显了少突胶质细胞和髓鞘的问题在阿尔茨海默病中处于核心地位。它们还指出了特定的分子通路，特别是表观遗传变化，这些可能成为未来疗法的靶点。”
表观遗传变化是DNA上的化学标签，有助于在不改变基因编码本身的情况下控制基因如何表达，或开启或关闭。由于这些变化会影响脑细胞的功能，并且可能是可逆的，因此为未来的阿尔茨海默病治疗提供了有希望的靶点。
为未来研究打开大门
研究结果识别出了可能在阿尔茨海默病中发挥作用的新基因，包括一个名为LDB3的基因，并在多个独立数据集中确认了许多发现，显示了其可靠性。特定基因的识别为未来研究提供了潜在的靶点——例如，科学家们可能会研究逆转甲基化或支持少突胶质细胞健康的干预措施是否能减缓或改变阿尔茨海默病患者的疾病进展。
梅奥研究团队还开发了一个交互式工具，用于帮助对数据集进行数字搜索。这个名为“AD脑内表型多组学图谱”的免费应用程序，是一种使信息易于获取并促进关于阿尔茨海默病和神经病学进一步研究的方法。该数据集可按基因名称或染色体位置进行搜索，结果以表格和交互式图表格式呈现。
虽然这项工作将继续塑造研究格局，但其影响超越了梅奥诊所，将为全球科学家提供宝贵的资源。该研究的首席作者 Stephanie Oatman 博士在 Ertekin-Taner 博士的实验室进行博士培训期间开展了这项工作，现为布里格姆妇科医院博士后研究员。
“为了加深我们对阿尔茨海默病的理解，并努力帮助患有该疾病的人们，其他研究人员能够轻松访问我们在本研究中进行的全面分析至关重要，”她说。“这种共享访问可以放大我们研究在不同科学领域的影响力，并最终使患者受益。”
如需完整的作者名单、披露信息和资助情况，请参阅该研究。
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Tia Ford, 梅奥诊所通讯部
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