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欢迎收看《影响因子》，这是每周一期对最新医学研究的评论。我是来自耶鲁大学医学院的F. Perry Wilson博士。
一种抗抑郁药或许能治愈长新冠综合征（即COVID-19急性期后遗症，PASC）带来的慢性、使人衰弱的疲劳。
听到这个标题，我的第一个念头是：哦，这不错。但紧接着第二个念头是：等等，如果抗抑郁药是PASC的治愈方法，那是否意味着PASC其实只是抑郁症？
我不是第一个提出这个问题的人。许多研究已将抑郁和焦虑史与PASC风险联系起来。而PASC的症状——疲劳、脑雾、嗜睡——确实与抑郁症的症状重叠。但也存在明显差异。研究表明，一些PASC患者持续存在炎症细胞因子水平升高、微血栓、线粒体功能障碍。我们在COVID后还看到一些不寻常的综合征，例如体位性心动过速综合征（POTS），这在重度抑郁症中并不常见。
那么，到底是怎么回事？抗抑郁药治疗PASC，是因为这种综合征至少有一部分是换了个名字的抑郁症，还是因为这种抗抑郁药有特殊之处？
事实证明，这是一种非常特殊的抗抑郁药。
本周关注的抗抑郁药是氟伏沙明，商品名为Luvox。它是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），其治疗抑郁症的主要方式与其他SSRI相同，即在5-羟色胺受体水平上发挥作用，且疗效普遍一般。
但氟伏沙明有两项区别于其他SSRI的特点，可能解释了它为何能在PASC中发挥作用。
第一：在所有SSRI中，氟伏沙明对脑内sigma-1受体的刺激作用最强。该受体位于脑细胞线粒体和内质网的界面，刺激后通过一系列步骤可减少炎症。这或许能解释为何氟伏沙明在治疗伴有精神病性症状的抑郁症时比其他SSRI有更特殊的益处。
正是这种抗炎特性最初让人们关注氟伏沙明治疗COVID的效果。早在2021年，我就写过一篇关于巴西一项试验的文章，提示氟伏沙明对降低COVID-19严重程度有一定疗效。
现在COVID疫情已过，但我们仍处于长新冠时期，因此有了这项研究，“氟伏沙明和二甲双胍对长新冠患者疲劳的影响”，发表在《内科学年鉴》上——同样来自巴西那个做过氟伏沙明研究的团队。
以下是具体细节：
研究人员招募了399名成人PASC患者，定义为COVID感染确诊后持续至少90天的疲劳症状，且无其他可识别原因。疲劳程度需为中度至重度，即疲劳严重度量表（9项李克特量表，如上所示）评分≥4分。总分为各项得分的平均值。
已确诊为重度抑郁症的患者被排除，但值得注意的是，有抑郁症状（而非正式诊断）的人允许参与。
399名受试者被随机分为三组：氟伏沙明100 mg每日两次、二甲双胍750 mg每日两次或安慰剂。治疗疗程为60天。
在第60天和第90天再次评估疲劳严重度量表，结果得到了头条发现。疲劳程度均有改善，但与安慰剂相比，氟伏沙明组的疲劳严重度评分显著更好——约改善了0.5分，这被认为是具有临床意义的改善。该效果在第90天（治疗停止后30天）仍然持续。研究监测委员会实际上因疗效而提前停止了该研究。
值得一提的是，二甲双胍没有效果。研究监测委员会因无效而停止了该组。
因此，我们现在面临一个相当清晰且有临床意义的效果量，最大的问题是：到底发生了什么？氟伏沙明的益处是因为它从根本上修复了PASC中某些病理生理学上的缺陷（如脑部炎症或线粒体功能障碍）？还是氟伏沙明只是一种创可贴，一种在无论是否临床抑郁、但因慢性疲劳而需要情绪提升的人群中发挥作用的情绪提升药物？
我试图在此处对数据进行三角分析。反对氟伏沙明作为疾病修正药物的证据是二甲双胍无效。本次试验中使用二甲双胍是因为它被认为能改善线粒体功能并减少炎症，但并未改变任何结果。氟伏沙明与二甲双胍的根本区别在于其抗抑郁作用。
话虽如此，如果效果完全来自抗抑郁作用，我们可能会预期氟伏沙明在基线抑郁症状更严重的个体中效果更好。作者检查了这一点，发现无论基线抑郁或焦虑水平如何，效果量没有差异，因此可能确实存在某种特殊机制。
同样值得提及的是，我们之前似乎见过氟伏沙明这个故事，但结果并不如预期。前面提到，我在2021年报道了同一团队进行的随机试验，显示氟伏沙明对原发性COVID感染有益。然而，后续在其他国家（包括美国）的试验并未证实这一益处。这种情况时有发生；毕竟没有一项研究是决定性的，但这确实让我有所保留。我想在将氟伏沙明用于PASC疲劳之前，看到一些重复验证。
最后还有一个问题，当我们思考氟伏沙明在SSRI中的特殊性时。当然，存在sigma-1效应，理论上可减少脑部炎症。但还有一点：在所有SSRI中，氟伏沙明是肝脏酶CYP1A2的最强抑制剂，这种酶负责分解（除了其他物质外）咖啡因。
没错，氟伏沙明可将咖啡因的半衰期从5小时显著延长至30小时以上。在一项以疲劳为主要结局的研究中，这似乎是一个潜在的重要机制。该论文并未探讨这一点。
当然，最终，获益机制在一定程度上是学术问题。对于遭受COVID感染后极度疲劳的患者来说，药物有效的原因可能不如药物有效的事实重要。
F. Perry Wilson, MD, MSCE，是耶鲁大学医学与公共卫生副教授，耶鲁大学临床与转化研究加速器主任。他的科学传播作品可在《赫芬顿邮报》、NPR以及Medscape上找到。他在@fperrywilson发帖，他的著作《医学如何工作及何时失效》现已出版。
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