大脑的免疫细胞本应是战士。在帕金森病中，它们确实是：扫描帕金森病患者的大脑组织，你会看到小胶质细胞充满炎症活性，至少表面上看起来，它们正在进行一场强有力的防御。因此，当哥本哈根大学的康斯坦丁·霍多谢维奇（Konstantin Khodosevich）及其同事坐下来检查多系统萎缩症（MSA，一种比帕金森病更具侵略性的神经退行性疾病）患者组织时，他们完全期望发现同样的现象，只是程度更甚。但他们没有。
"我们原本预期在MSA患者的大脑中会看到非常活跃的免疫系统，因为这种疾病如此具有侵略性，"生物技术研究中心教授霍多谢维奇说道。"但我们发现了相反的情况。大脑的免疫细胞似乎变得昏昏欲睡或疲惫不堪，仿佛失去了反应能力。"
这项发表在《自然通讯》上的发现，代表了该领域对MSA假设的重大逆转。这是一种一旦你看到就会觉得有些可怕地合理的结果，并提出了一个令人不安的可能性，解释了为什么这种目前没有任何治疗方法的疾病，比它更为人所知的"表亲"进展得快得多。
比帕金森病进展更快的疾病
多系统萎缩症较为罕见，大约每十万人中有一到两人患病，患者大多在五十多岁中后期。它攻击自主神经系统，扰乱平衡、运动、血压和膀胱控制。从诊断到死亡的平均时间在六到十年之间，比大多数同类疾病更短。然而，或许正因为其罕见性，它一直未被充分理解。"MSA是一种我们知之甚少的疾病，"比斯佩比约格和弗雷德里克斯贝格医院的研究负责人、该研究的共同负责人苏珊娜·阿斯纳（Susana Aznar）说道。
临床上，MSA在初期看起来很像帕金森病。两种疾病都涉及大脑中一种名为α-突触核蛋白的蛋白质积累。区别部分在于位置：在帕金森病中，这种积累主要发生在神经元中；而在MSA中，蛋白质积聚在少突胶质细胞中，这些细胞用髓鞘包裹神经纤维。为什么位置的这种差异会产生如此截然不同的结果，研究人员仍在努力解答。
霍多谢维奇团队想要理解的是MSA凶猛程度背后的细胞图景。为此，他们采用了单细胞核RNA测序技术，这种技术可以绘制单个细胞中单个基因的活性图谱，即使是在从死者身上获取的组织中也能实现。"我们取一小片指甲大小的脑组织，将其溶解成数千个单独的细胞核，然后逐一分析，"该研究的第一作者、现为南丹麦大学生物信息学家的拉斯穆斯·里比克（Rasmus Rydbirk）说道。"这为我们提供了疾病过程结束时大脑中发生情况的快照。"
当"清洁工"停止工作
总体而言，研究人员分析了来自三组的超过11.7万个细胞：七名MSA患者、十二名帕金森病患者和十名无神经系统疾病的人。他们聚焦于纹状体，这是大脑中一个参与运动的区域，在两种疾病中都会受损。他们在小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞，通常负责清除细胞碎片、错误折叠的蛋白质和死亡细胞）中发现的不是炎症，而是一种更接近于耗竭的状态。
帕金森病患者的大脑中，小胶质细胞表达了与活跃、促炎状态相关的标记。MSA患者的大脑中激活的小胶质细胞要少得多，且现存的小胶质细胞显示出与免疫耗竭或耐受性一致的基因表达模式——这是一种在免疫细胞被过度刺激过长时间时可见的免疫学耗竭现象。MSA患者的大脑还显示出比帕金森病组织更多的反应性星形胶质细胞：这是疾病细胞环境独特而非仅仅是更严重的另一个迹象。当研究团队将实验室培养的小胶质细胞暴露于MSA患者的脑脊液时，这些细胞表现出降低的吞噬活性：它们变得迟缓，无法有效吞噬本应清除的碎片。
阿斯纳对这一现象如何随时间展开有自己的理论。"从其他研究中我们知道，免疫系统在疾病初期非常活跃，"她说道。"因此，我们有一个理论，即免疫系统可能过度激活，导致免疫细胞变得疲惫。如果免疫细胞不能履行其职责，疾病就会更容易发展。"换句话说，这可能是一个免疫反应开始过热而最终过冷的故事，在两者之间使大脑失去防御能力。
该研究无法确定因果关系。脑组织是在死后收集的，提供了晚期MSA的详细图景，但无法了解情况是如何发展起来的。样本量也有限，很大程度上是因为MSA足够罕见，捐赠的脑组织确实难以获得。研究人员对此持谨慎态度。数据所提供的是一幅高分辨率的细胞图谱，展示了MSA与帕金森病在诸多方面的差异，远超简单的严重程度。
寻找出路
对于患者及其家属来说，这些差异具有实际意义。丹麦多系统萎缩协会主席英格·维乌姆（Inge Vium）直言不讳地说："被诊断出一种没有治疗方法的致命疾病是毁灭性的。这就是为什么对MSA的研究至关重要。"她表示，该协会欢迎这一新发现，因为了解疾病发生的原因是采取任何措施的前提条件。
如果小胶质细胞耗竭假说成立，至少开辟了一条潜在途径。原则上，耗尽的免疫细胞可能被重新激活，或者至少受到保护，避免达到那种状态。"我们的研究表明，进一步研究小胶质细胞的作用是值得的，看看这是否可能成为未来医疗治疗的潜在靶点，"阿斯纳说道。至于这能否转化为任何临床有用的东西，目前仍是一个开放性问题。哥本哈根团队所做的或许更为谦逊但同样必要：他们表明，研究人员以为自己理解的疾病，在细胞层面上实际上正在做着与他们假设截然不同的事情。事实证明，大脑中的静默，可能正是杀死它的部分原因。
常见问题解答
什么是多系统萎缩症，它与帕金森病有何不同？
多系统萎缩症是一种罕见的进行性神经系统疾病，攻击自主神经系统，影响运动、平衡、血压和膀胱控制。与帕金森病类似，它涉及大脑中α-突触核蛋白的积累，但在MSA中，蛋白质积聚在少突胶质细胞（形成髓鞘的细胞）中，而非神经元中。该疾病往往比帕金森病更早发作且进展更快，目前尚无治疗方法或治愈手段。
研究人员在MSA患者的大脑中实际发现了什么？
通过对死后脑组织进行单细胞核RNA测序，研究人员发现MSA患者大脑中的免疫细胞（即小胶质细胞）表现出疲惫或不活跃状态，与在帕金森病大脑中看到的激活的、促炎性小胶质细胞形成对比。MSA患者的大脑也比帕金森病大脑有更多反应性星形胶质细胞。当实验室培养的小胶质细胞暴露于MSA患者的脑脊液时，它们表现出降低的吞噬能力：它们变得迟缓，无法有效吞噬本应清除的碎片，这表明疾病环境本身损害了免疫功能。
为什么MSA患者大脑的免疫细胞会变得疲惫？
研究人员的工作理论是，免疫系统在疾病初期可能非常活跃，然后因长期过度活跃而耗尽。这种免疫耗竭现象在其他生物情境中可见，当免疫细胞长期过度刺激时就会发生。如果这正是MSA中发生的情况，它可能有助于解释为什么该病进展如此迅速：一旦小胶质细胞停止清除蛋白质沉积和细胞碎片，损害可能会加速。由于组织样本是在死后获取的，该研究尚不能确认这一序列。
针对小胶质细胞能否为MSA带来治疗方法？
现在下结论为时过早。研究结果表明，小胶质细胞值得作为潜在治疗靶点进行研究，因为已经变得疲惫的细胞原则上可能被重新激活或受到保护，避免达到那种状态。然而，研究处于早期阶段，样本量受限于MSA的罕见性，且研究无法确定小胶质细胞功能障碍是导致疾病严重性的原因还是结果。在考虑任何临床应用之前，还需要进一步研究。
研究是如何进行的，有哪些局限性？
该团队分析了来自七名MSA患者、十二名帕金森病患者和十名无神经系统疾病的人的死后纹状体脑组织，使用单细胞核RNA测序检查了超过11.7万个单独的细胞核。主要局限性是相对较小的样本量，这是MSA罕见性不可避免的结果，以及死后组织只捕捉到疾病终末期的快照，而非追踪事情如何随时间演变。小胶质细胞耗竭与疾病进展之间的因果关系尚未确定。
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