当阿尔茨海默病患者意识到自己的记忆力开始衰退时，大脑中的神经元已经开始了死亡过程。大脑记忆中心的有毒蛋白质将进一步侵入大脑皮层，破坏重要的神经连接，并干扰语言和推理等认知功能。疾病不可避免地会进展，它在大脑中的扩散既可预测又具有毁灭性。
"阿尔茨海默病剥夺了人类最先进能力，"加州国家灵长类研究中心的神经科学家、神经科学学会前主席约翰·莫里森说道。"你无法再正常思考，也无法深入思考几乎所有事情。当然，记忆力也会丧失。"
莫里森近40年前开始研究阿尔茨海默病，当时他好奇为什么我们需要用来思考、学习和记忆的神经回路最容易受到这种疾病的影响。自那以后，他澄清了为什么与年龄相关的改变会使人们在晚年更容易健忘，以及这些改变如何区别于神经退行性疾病导致的细胞破坏。衰老可能为阿尔茨海默病埋下伏笔，但数十年来对神经回路衰退方式的研究使莫里森相信，神经科学家将找到保护这些回路的方法。
可逆性衰退
莫里森职业生涯早期，人们对阿尔茨海默病患者大脑中观察到的变化如何导致思维不清知之甚少。当他的团队（当时在西奈山伊坎医学院）和爱荷华大学的安东尼奥·达马西奥及其同事发现连接大脑皮层不同部分的神经元因疾病而死亡时，情况变得明朗起来。这些神经元位于进行高级认知处理的大脑皮层区域，没有它们，关键脑区无法像应该的那样协同工作。
大多数阿尔茨海默病患者直到70多岁或80多岁才出现症状。莫里森想知道神经元如何随着年龄增长而变得更容易患病。通过在猴子身上进行研究（猴子与人类具有相似的皮层回路），他的团队了解了与年龄相关的结构和分子变化如何影响神经元之间的连接——即突触，以及这些变化如何导致记忆问题和认知灵活性丧失。
"当时，人们认为正常衰老只是轻微的神经元死亡。我们花了多年时间证明事实完全不同，"他说。"回路在突触连接方面受到影响，但神经元并没有死亡。"
突触衰退确实发生在阿尔茨海默病的早期阶段，在破坏性蛋白质开始在神经元内外积累之前。莫里森对此感到鼓舞，因为与神经元死亡不同，突触衰退是可逆的。他怀疑某些额外的变化或暴露可能触发了发展该疾病的人向神经退行性变的转变——而且对每个人来说可能并不相同。炎症、代谢变化或感染可能在其中发挥作用。药物开发者希望阻止这种转变的一种方法是阻断这一过程，甚至可能恢复受损神经元的突触健康。
治疗之路
2015年，莫里森加入加州国家灵长类研究中心，担任主任直至2024年。科学家们已经大大加深了对阿尔茨海默病如何破坏神经元的理解，但实验药物在患者身上一次又一次地失败。研究者们达成共识：他们需要一种方法来在类似于人类大脑的皮层回路中研究潜在疗法。
莫里森及其同事通过开发两种灵长类动物模型使这成为可能，这些模型重现了阿尔茨海默病的关键特征。一种非常适合研究阿尔茨海默病的早期发展阶段。另一种重现了阿尔茨海默病在大脑中的进展过程，从与记忆相关的区域（如内嗅皮层和海马体）开始出现tau蛋白缠结，然后扩散到其他皮层回路。莫里森表示，如果研究人员能够找到阻止疾病扩散的方法，他们可能能够将患者的症状限制在记忆问题上，同时保留其他认知功能。
亚利桑那州立大学的长期合作者杰夫·科多尔表示，灵长类动物模型对开发阿尔茨海默病疗法至关重要。"如果你想治愈神经退行性疾病，你不会用小鼠做到这一点，"科多尔说。"如果没有在猴子身上进行临床前工作，有些疗法永远不会实现。"他和莫里森准备与药物开发者合作，在他们的猴子模型中评估潜在疗法的效果。
莫里森目前对阿尔茨海默病研究的看法受到了他在灵长类研究中心角色的影响——不仅是因为新灵长类模型的可用性，还因为在新冠疫情期间他的团队意外发现。
在猴子身上研究该疾病时，他的团队发现病毒可以通过从鼻子开始的气味检测回路进入大脑，并迅速到达阿尔茨海默病开始的区域。研究人员开始认识到，感染和随后的炎症可能是神经退行的重要驱动因素。莫里森计划调查导致新冠的病毒是否会加速他们阿尔茨海默病模型中的疾病进展，并希望更多科学家探索神经科学与传染病的交叉领域。
最重要的是，他确信阿尔茨海默病和其他脑部疾病的创新治疗方法就在眼前，今天的进展建立在数十年神经科学研究发现的基础上。"一切始于基础科学，"他说。在承认许多科学家目前对实验室和资金的不确定性的同时，莫里森表示他仍然保持乐观。"这太重要了，"他说。"它太重要了，不能让对它的支持有任何下降。"
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