当前大部分药物研发都集中在小分子药物的发现上，这类物质能够进入细胞以修饰蛋白质等生物分子的活性。这些药物通过抑制或修改与疾病相关的细胞通路来发挥作用，而这些细胞通路已经以不良方式发生了改变。
这类分子的一个突出例子是一类新兴的靶向癌症药物，它们通过干扰癌细胞生长、进展和扩散所需的特定通路来发挥作用。这些药物的目标是阻止癌细胞增殖或扩散，或将其完全杀死。
尽管付出了大量努力，但发现新的、受自然界启发的治疗性（即药物性）小分子仍然是现代药物研发中的一个主要挑战，因为这些分子大多由自然界中的真菌或细菌产生，难以获得足够的数量。
另一个挑战是合成复杂小分子的难度，这些分子在数十亿年的进化过程中已经演化为目标特定细胞蛋白因子的工具。这些原因迄今已阻碍科学家充分发掘天然小分子在药物发现中的全部潜力。
重新设计两种知名药物以靶向全新蛋白质
现在，约翰霍普金斯大学和赫尔辛基大学生物技术研究所的研究团队成功开发了一种全新的策略，能够创造和发现具有前所未有药物特性的新型小分子药物。
这一发现受到两种知名小分子免疫抑制剂药物——雷帕霉素和他克莫司的独特药理学特性的启发。
这些结构相似的药物分别通过靶向称为mTOR和钙调磷酸酶的蛋白质来实现其治疗效果。然而，尽管它们的最终靶点不同，但两种药物都结合第三种称为FKBP12的蛋白质，这对于获得足够的细胞效力和最佳药物特性是必需的。
在这项由约翰霍普金斯大学Jun Liu教授发起的新研究中，作者们旨在通过保留雷帕霉素和他克莫司中与FKBP12结合的部分，并改变分子的另一半，来重新编程雷帕霉素，从而靶向mTOR和钙调磷酸酶以外的全新疾病相关蛋白质。
通过开发一种新的创新化学合成方法实现了这一目标，该方法允许创建大量经过修饰的类雷帕霉素杂交分子库，这些分子被命名为"rapafucins"（雷帕霉素-他克莫司杂交物）。
45,000种经修饰的类雷帕霉素杂交分子
Liu实验室使用这种新的合成策略创建了包含45,000种独特rapafucins的分子池。对该化合物库的筛选导致发现了一种研究人员命名为"rapadocin"（雷帕多辛）的新杂交分子，该分子能有效抑制细胞核苷摄取而不产生细胞毒性作用。
随后，Paavilainen实验室证明rapadocin直接靶向一种称为ENT1的蛋白质。该蛋白质嵌入所有哺乳动物细胞的质膜中，是细胞摄取核苷的主要蛋白质通道，而核苷是所有细胞类型中重要的信号分子和DNA与RNA合成的前体。
重要的是，rapadocin抑制ENT1的能力依赖于与FKBP12的相互作用。这使得rapadocin保留了雷帕霉素适宜的药理学特性，并允许在疾病动物模型中测试ENT1抑制的效果。
随后，作者们在肾脏缺血再灌注模型中测试了rapadocin的效果。再灌注损伤可能发生在例如心脏病发作或中风后，当血液流向器官或组织恢复时。
在这些实验中，rapadocin在损伤期间阻断了核苷腺苷的摄取，这表明rapadocin是开发治疗此类损伤新疗法的一种有前景的先导化合物。
最重要的是，这种对雷帕霉素的重新编程工作现在使学术界和工业界的科学家能够发现针对传统小分子难以靶向的蛋白质的全新抑制剂。
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