纳米材料穿越血脑屏障，靶向最常见中风后的有害炎症
当一个人中风时，医生必须尽快恢复大脑血流以挽救生命。但讽刺的是，这种救命的血液激增也可能引发第二波损伤——杀死脑细胞、加剧炎症并增加长期残疾的风险。
如今，在《神经治疗学》杂志发表的一项研究中，美国西北大学（Northwestern University）科学家开发出一种可注射的再生纳米材料，有助于在这一脆弱窗口期保护大脑。
在一项新的临床前研究中，研究团队在恢复血流后立即向缺血性中风（最常见的中风类型）的小鼠模型注射单次静脉剂量。该疗法成功穿越了血脑屏障——这对大多数药物而言是主要挑战——到达并修复脑组织。该材料显著减少了脑损伤，且未显示副作用或器官毒性的迹象。
研究结果表明，这种新疗法最终可能通过限制继发性脑损伤和支持恢复来补充现有中风治疗。
"当前临床方法完全集中在恢复血流上，"共同通讯作者、西北医学（Northwestern Medicine）神经重症监护医师、肯和露丝·戴维（Ken and Ruth Davee）神经病学系神经重症监护和病理学副教授、神经血管炎症实验室（NeuroVascular Inflammation Laboratory）联合主任阿尤什·巴特拉（Ayush Batra）博士表示，"任何促进神经元恢复和最小化损伤的治疗都将非常强大，但这种圣杯尚未存在。这项研究很有前景，因为它引领我们开发这些技术与治疗，以满足这一未满足的医疗需求。"
这种可注射疗法基于西北大学塞缪尔·I·斯塔普（Samuel I. Stupp）博士开发的超分子治疗肽（supramolecular therapeutic peptides, STPs）平台。2021年在《科学》（Science）杂志发表的一项研究展示了STP技术的应用——因其治疗剂的高度动态性而被昵称为"跳舞分子"——该技术能在单次注射后逆转脊髓严重损伤小鼠的瘫痪并修复组织。新研究发现，科学家可以静脉注射类似的动态分子组装，无需手术或直接侵入性注射到大脑。
"这项研究最令人鼓舞的方面之一是，我们能够展示这种在脊髓损伤中显示出巨大前景的治疗技术，现在可以开始应用于中风模型，并且可以系统性地给药，"共同通讯作者、西北大学材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程董事会教授斯塔普表示，"这种系统性给药机制和穿越血脑屏障的能力是一项重大进展，也可能用于治疗创伤性脑损伤和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病。"
斯塔普还是再生纳米医学中心（Center for Regenerative Nanomedicine）的创始主任，同时任职于麦考密克工程学院（McCormick School of Engineering）、温伯格文理学院（Weinberg College of Arts and Sciences）和费恩伯格医学院（Feinberg School of Medicine）。
研究模拟真实世界中风治疗
巴特拉表示，急性缺血性中风占美国所有中风的80%，是一种毁灭性疾病，也是全球发病率和死亡率的主要原因之一。缺血性中风发生在血凝块阻塞大脑血流时。医生通过施用"溶栓"药物或使用设备手术移除血凝块来重新开放血管。
严重中风可导致永久性重大残疾，影响患者的生活质量及其重返工作和与家人社会互动的能力。
"它不仅给患者带来重大的个人和情感负担，也给家庭和社区带来经济负担，"他指出，"用一种可能帮助恢复功能和最小化损伤的疗法减少这种残疾水平，将产生强大的长期影响。"
巴特拉强调，研究结果对未来临床应用高度相关，因为科学家在小鼠模型中测试了这种方法，该模型密切模拟真实世界的缺血性中风治疗。他们首先阻断血流以模拟重大缺血性中风，然后恢复血流（这一过程称为再灌注），就像医生为缺血性中风患者急性恢复血流一样。
科学家监测小鼠七天，未观察到任何显著副作用或生物相容性问题，如毒性或免疫系统排斥。他们使用先进成像技术，例如实时活体颅内显微镜，确认疗法定位于中风损伤部位。与未经治疗的小鼠相比，用"跳舞分子"治疗的小鼠脑组织损伤显著减少，炎症迹象减轻，过度、有害的免疫反应迹象也减少。
斯塔普解释，该疗法具有促再生和抗炎特性，两者都促成了积极结果。
"一旦阻塞发生，有害分子就会积累，然后你突然移除血凝块，所有这些'坏角色'被释放到血液中，造成额外损伤，"斯塔普说，"但跳舞分子携带一些抗炎活性来抵消这些影响，同时帮助修复神经网络。"
动态"跳舞分子"可调节浓度
斯塔普的"跳舞分子"突破性疗法的秘密在于调节分子的集体运动，使它们能够找到并适当与不断移动的细胞受体结合。该治疗发送信号，鼓励神经元自我修复。例如，它可以帮助神经纤维（称为轴突）再次生长并与其它神经元重新连接，恢复丢失的通信。这个过程称为可塑性，意味着大脑和脊髓在损伤后能够适应和重建连接。
在先前的研究中，科学家将跳舞分子作为液体注射，当用于治疗脊髓损伤时，该疗法立即凝胶成复杂的纳米纤维网络，模拟脊髓致密的细胞外基质。通过匹配基质结构、模拟生物分子运动并结合受体信号，合成材料能够与细胞通信。
在新研究中，科学家降低了超分子肽组装的浓度，以防止疗法进入血液时可能的凝结。较小的肽聚集体轻松穿越血脑屏障。斯塔普解释："一旦足够分子穿越，更大的纳米纤维组装可以在脑组织中形成，产生更强效的治疗效果。"
"我们为这项中风研究选择了分子结构上最具动态性的疗法之一，以便超分子组装有更好概率穿越血脑屏障，"斯塔普说。
优化治疗靶向
巴特拉指出，看似有效的疗法无法穿越血脑屏障这一事实困扰神经科学领域数十年。这种新疗法可能改变这一现状。
"当医生为中风患者急性恢复大脑区域血流时，血脑屏障通透性局部增加，自然创造出一个短暂的开口和治疗干预机会，"巴特拉解释道，"再加上一种能够更轻松穿越的动态肽，你真的优化了疗法到达目标区域的机会。"
下一步
巴特拉表示，未来研究需要评估这种治疗是否能支持更长期的功能恢复。例如，许多中风患者在中风后的一年内遭受显著认知能力下降。他指出，新疗法已准备好解决这种继发性损伤，但研究将需要更长的随访期和更复杂的行為测试。
此外，团队有兴趣测试是否可以将额外的再生信号整合到治疗肽中，以产生更好的结果。
研究生高子君（Zijun Gao）和博士后研究员路易莎·安德拉德·达席尔瓦（Luisa Andrade da Silva）是论文的共同第一作者。
本研究资金主要由再生纳米医学中心的SQI合成器资助计划（SQI Synthesizer Grant Program）提供。
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