由京都大学生命科学前沿系的山本拓也教授和东京大学的山田泰广教授领导的研究团队，开发出一种新型体内系统，可以揭示衰老细胞在活体组织中的行为及其通过复杂机制影响衰老的过程。
细胞衰老是一种由多种应激因素（如癌基因激活、DNA损伤和氧化应激）引发的不可逆细胞周期停滞状态。尽管衰老在抑制肿瘤发生和促进组织修复方面具有保护作用，但其随着时间的推移而积累则与衰老及慢性疾病相关。由于缺乏可靠的模型以及难以在复杂的组织环境中识别衰老细胞，衰老在体内的生理作用长期以来仍未被充分理解。
为了解决这一问题，研究人员构建了两种小鼠模型，允许诱导性表达组成型激活的MEK1（caMEK1）或MKK6（caMKK6），这两种蛋白分别激活ERK和p38 MAPK通路——这两个通路已知可在体外触发衰老。这些模型结合了双色标记系统，使研究人员能够区分主要衰老细胞（红色荧光）和周围的次级衰老细胞（绿色荧光）。这种设置使团队能够在单细胞分辨率下分析基因表达，并追踪组织内衰老的扩散过程。
caMEK1和caMKK6均在肝脏和结肠组织中诱导出衰老的标志性特征，包括p21表达升高、DNA损伤反应增强以及衰老相关分泌表型（SASP）。转录组分析显示，衰老细胞的基因表达谱高度多样化，取决于组织类型、衰老诱导因子，甚至同一组织内的空间位置。值得注意的是，如IL-1β等SASP因子主要由巨噬细胞分泌，并被证明可诱导邻近细胞发生次级衰老。Notch信号通路也被发现参与了初级和次级衰老过程，通过细胞间通讯促进横向诱导，突显了细胞间信号传导在塑造衰老微环境中的重要性。
一项特别引人注目的发现是，衰老破坏了肝脏分区——这种空间组织对肝脏代谢功能至关重要——尤其是在caMEK1诱导的模型中。这种破坏导致代谢相关基因表达受损，类似于在自然衰老组织中观察到的变化。比较分析证实，这些模型中衰老细胞的转录组谱与老龄小鼠和人类的衰老细胞高度相似，表明衰老在年龄相关组织功能障碍中起着因果作用。
这项研究首次在单细胞分辨率下对初级和次级衰老细胞进行了全面的体内表征。通过提供关于衰老细胞在活体组织中如何运作及其如何影响周围细胞的前所未有的见解，该研究为未来的研究和针对衰老的治疗策略奠定了基础。caMEK1和caMKK6小鼠模型代表了在生物体水平上推进衰老研究的强大工具。
参考文献：Sogabe Y, Shibata H, Kabata M, et al. Characterizing primary and secondary senescence in vivo. Nat Aging. 2025. doi: 10.1038/s43587-025-00917-y
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