化疗暴露导致的突变模式类似于正常衰老，但其变化是提前发生的，并涉及不同的基因。
根据研究人员在《自然·遗传学》（Nature Genetics）上发表的报告，化疗会增加正常血液中的突变负担，并改变细胞群体结构，从而导致长期不良影响，例如继发性恶性肿瘤和不孕。
为了更好地理解化疗的长期影响，研究人员评估了23名癌症患者。这些患者患有实体瘤或血液系统恶性肿瘤，年龄在3至80岁之间，并接受过多种化疗药物治疗。总体而言，他们接触过21种药物，涵盖了主要的化疗类别，包括烷化剂、铂类药物、抗代谢药、拓扑异构酶I和II抑制剂、长春花生物碱和细胞毒性抗生素。
为了检测和分析体细胞突变，研究人员对23名化疗接受者的189个单细胞衍生的造血干细胞和祖细胞（HSPC）菌落进行了全基因组测序（WGS），同时也对9名未接受化疗的对照个体的90个HSPC菌落进行了测序。
在23名接受化疗的患者中，有17人的突变负担高于其年龄预期值（P < 2.2 x 10^-16，混合效应模型）。其中13名患者的体细胞单碱基替换（SBS）“适度”增加，范围在200至600个之间，而4名患者的SBS增加超过1000个。
研究人员写道：“我们没有观察到结构变异和拷贝数变化的增加，包括那些接触过拓扑异构酶II抑制剂的个体，这些药物曾被认为与由特定致癌重排驱动的继发性恶性肿瘤有关。然而，个体数量较少可能限制了识别微小差异的统计能力。”
他们指出，由于本分析中患者数量较少以及所使用的各种药物组合和剂量方案，确定每种化疗药物的具体影响具有挑战性。不过，研究人员能够识别出同属烷化剂类药物之间的某些差异。例如，他们发现苯丁酸氮芥（chlorambucil）、苯达莫司汀（bendamustine）和美法仑（melphalan）在正常血细胞中引起的烷化剂相关突变负担高于环磷酰胺（cyclophosphamide）。
研究人员还使用双端测序技术对18名化疗接受者和3名对照个体的全血样本中分选的B细胞、记忆T细胞、初始T细胞和单核细胞亚群进行了全基因组测序。结果显示，单核细胞和HSPC中的SBS特征负担相似，但B细胞和T细胞中的模式在使用某些化疗药物时有所不同。
为了评估化疗对HSPC种群克隆结构的影响，研究人员对6名接受不同化疗药物治疗的患者的589个单细胞菌落以及5名对照个体的608个菌落进行了全基因组测序。
化疗暴露导致的突变模式类似于正常衰老，但其变化是提前发生的，并涉及不同的基因。例如，研究人员在一名长期接受苯丁酸氮芥治疗的43岁女性患者中观察到PPM1D和TP53突变克隆的扩展。这种模式通常在70岁以上健康个体中更为常见。
研究人员写道：“鉴于在许多癌症类型中，同一类别的化疗药物可以互换使用以达到类似的临床效果，未来或许可以前瞻性地利用这些数据来改进现有治疗方案或开发新的治疗协议。对于先前接受过化疗的患者，了解其突变和克隆景观的变化也可能促使人们重新讨论其是否适合标准治疗方案，特别是在自体移植的情况下，并在适当的情况下探索替代治疗选择。”
披露：本研究得到了英国癌症研究基金会（Cancer Research UK）、惠康基金会（Wellcome）拨款以及英国国家健康研究所剑桥生物医学研究中心（NIHR Cambridge Biomedical Research Centre）的支持。部分研究作者披露了利益冲突。有关完整披露信息，请参阅原始参考文献。
本文最初发表于《癌症治疗顾问》（Cancer Therapy Advisor）
参考文献：
Mitchell E, Pham MH, Clay A, 等. The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells. Nat Genet. 在线发表于2025年7月1日。doi:10.1038/s41588-025-02234-x
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