编辑摘要
Aβ肽在突触前终末的积累导致了阿尔茨海默病(AD)中的突触功能障碍。这种抗癫痫药物左乙拉西坦(Lev)是一种结合突触小泡(SV)糖蛋白2A的药物，已在AD治疗中显示出前景，可能通过靶向突触功能障碍，但Lev的确切作用机制仍然不清楚。在这里，Rao等人使用了Aβ病理的细胞和小鼠模型，发现突触蛋白稳态受损导致参与SV循环的突触前蛋白积累。Lev给药在体外和体内抑制了淀粉样蛋白原性蛋白水解处理和突触前蛋白的积累。唐氏综合征患者的大脑在出现大量Aβ病理之前也显示突触前蛋白积累，支持了蛋白积累是淀粉样蛋白病理中的相关致病事件的假设。—Daniela Neuhofer
摘要
淀粉样β(Aβ)肽是阿尔茨海默病(AD)的标志性特征。这些肽是由淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解处理产生的，这可以通过突触小泡(SV)循环发生。然而，淀粉样蛋白原性APP处理如何改变SV组成和突触前功能尚不完全清楚。使用淀粉样病理的App敲入小鼠模型，我们发现具有受损降解的蛋白质与SV腔中的Aβ42一起在突触前位点积累。左乙拉西坦(Lev)是一种美国食品药品监督管理局批准的抗癫痫药物，靶向SV并显示出通过未定义机制减少AD表型的治疗潜力。我们发现Lev通过SV2a依赖性方式减少淀粉样蛋白原性APP处理来降低Aβ42水平。Lev改变了SV循环并增加了APP细胞表面表达，这促进了其通过非淀粉样蛋白原性途径的优先处理。稳定同位素标记结合质谱证实Lev在体内防止Aβ42产生。在具有侵袭性淀粉样病理的转基因小鼠中，电生理学和免疫荧光证实Lev恢复了SV循环异常并减少了突触丢失。最后，来自唐氏综合征捐赠者的大脑中的早期Aβ病理特征是突触前蛋白升高。总之，这些发现突显了在不可逆损伤发生前预防Aβ病理的潜力。
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