从微针到纳米载体，研究人员正在重新思考如何使GLP-1药物具有更长的作用时间、更好的耐受性和更高的患者友好性，同时提醒称许多下一代递送系统距离常规临床应用还有数年时间。
综述：GLP-1受体激动剂用于肥胖和糖尿病的递送系统进展
发表在《药学学报B》期刊上的一篇新综述文章总结了三种主要胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)药物递送系统的最新进展，这些药物根据适应症、合并症和治疗目标被推荐用于特定肥胖症或2型糖尿病患者。
背景
肥胖症是一种以体内脂肪过度积聚为特征的慢性代谢性疾病。目前，全球有超过十亿人患有这种健康问题。由于其对几乎所有身体系统的显著负面影响，肥胖症增加了多种其他慢性疾病的风险，包括糖尿病、心脏病、肾病和癌症。
生活方式改变和药物治疗是肥胖症和糖尿病的两种主要治疗选择。然而，长期坚持生活方式改变的困难以及许多获批药物的不良副作用、生物利用度低、快速清除和不稳定性使得肥胖症和糖尿病的管理面临挑战。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)，包括艾塞那肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽，已显示出在减轻体重、改善血糖控制以及减缓心血管和肾脏疾病进展方面的潜力。
这些药物通常耐受性良好，尽管在治疗初期或剂量递增期间常出现胃肠道副作用。大多数GLP-1RAs通过皮下注射给药，尽管已有口服司美格鲁肽。然而，这些方法存在局限性，包括生物利用度低、溶解度差、需要高剂量给药、胃肠道副作用和频繁给药。
为克服这些局限性，最近开发了新型药物递送系统，包括基于纳米和微载体的递送系统、水凝胶、基于微针的透皮递送系统以及增强的长效或联合制剂。
本综述深入概述了这些药物递送系统的潜在效用和相关挑战，重点关注三种主要GLP-1RAs，包括艾塞那肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽。
纳米载体药物递送系统(NDDS)
纳米载体药物递送系统(NDDS)已开发用于改善靶向药物递送、提高药物疗效、增强生物利用度并减少副作用。在这些系统中，药物被封装或连接到可穿透生物屏障的纳米颗粒上，从而促进直接递送到特定组织或细胞。
NDDS的主要挑战包括生物相容性、生物降解性、免疫逃逸效率、在生物环境中的溶解度和稳定性，以及脱靶效应的可能性。
在细胞和动物研究中，载艾塞那肽纳米颗粒已被证明可改善血糖控制、减少胰岛素抵抗、改善血脂谱、减少器官损伤并支持体重管理。
在临床前或早期研究中，载利拉鲁肽纳米颗粒已被发现可提高患者依从性、增强生物利用度、维持降糖效果、减少食物摄入和体重，并预防心肌病和脂毒性。
在实验模型中，载司美格鲁肽纳米颗粒已被发现可改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，减少肝脏炎症和氧化应激，并管理糖尿病心肌病和其他代谢紊乱。
微球和微粒系统
微球是有机和无机球形、自由流动的颗粒，即使载有药物也能保持形状和结构完整性。它们的高表面积与体积比有利于控制和持续的药物释放。
微粒由多种材料组成，包括聚合物、陶瓷、玻璃、金属和复合物。这些固体、多孔或中空颗粒因其多功能性和生物相容性而被广泛使用。
微球和微粒系统的主要挑战包括复杂、昂贵的制造工艺、产品变异性以及某些成分的环境降解。
一种名为DA-3091的新缓释微球艾塞那肽制剂在管理肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病方面显示出前景，提供有效的代谢控制且给药频率更低，可能提高患者依从性。
载利拉鲁肽微球在一个月内显示出持续药物释放的潜力。这些微球已证明治疗效果可与每日利拉鲁肽注射相当，在改善胰腺和肝功能的同时实现了高药物负载和包封效率。
基于水凝胶的递送系统
基于水凝胶的递送系统由高度水合的物理或共价交联聚合物网络组成，使水凝胶能够有效封装和保护各种生物活性物质。
水凝胶可以模拟大脑的细胞外基质，可能支持中枢神经系统递送策略，尽管血脑屏障渗透仍然是一个主要技术挑战。
水凝胶递送系统的主要挑战包括大规模生产的困难、精确控制凝胶化的困难、免疫原性的风险以及脑组织中药物分布和保留不均匀的可能性。
一种长效注射载艾塞那肽水凝胶在临床前研究中显示出前景，可最小化初始突释，在1周内实现稳定、持续的药物递送，并改善葡萄糖耐量和体重管理。
载司美格鲁肽水凝胶在实验研究中显示出通过单次注射维持治疗药物水平并有效控制血糖和体重超过六周的潜力。
透皮药物递送系统(TDDS)
透皮药物递送系统(TDDS)是通过皮肤进行药物递送的非侵入性方法。这些系统特别适合避免胃肠道副作用、绕过首过代谢并在血液中保持一致的药物水平。
与其它药物递送系统相比，TDDS的独特优势包括可自行给药、持续药物释放和减少给药频率。这些系统还通过克服与注射或口服药物相关的障碍来提高患者依从性。
TDDS的主要挑战包括药物负载能力有限和皮肤渗透不足，这是由于聚合物微针的机械强度低或个体间皮肤特性差异所致。
载艾塞那肽TDDS在实验研究中显示出增强的皮肤渗透性、改善的长期储存稳定性、持续长达48小时的血液浓度、增加的生物利用度、快速降低血糖水平以及抑制食物摄入。
在糖尿病和肥胖小鼠模型中，载利拉鲁肽TDDS显示出在增加药物吸收、提高生物利用度以及有效控制葡萄糖稳态和体重管理方面的潜力。
长效或联合制剂
长效制剂已开发用于在延长的时间内稳定释放药物，从数周到数年不等。这些制剂对于改善慢性疾病患者的依从性和治疗效果特别有效。
与长效制剂相关的主要挑战包括材料成本高、生物材料供应有限和系统复杂性。
联合药物递送系统是一种将两种或多种治疗活性剂（如生物制剂和小分子）组合成单一制剂的新方法。此方法有助于同时靶向多个疾病通路。
此方法的主要挑战包括维持多种试剂的稳定性和相容性、避免不良相互作用以及优化药代动力学和药效学。
每周一次长效艾塞那肽制剂在显著改善血糖控制和促进2型糖尿病控制不佳患者体重减轻方面显示出前景。
包含利拉鲁肽纳米制剂和SGLT-2抑制剂的联合制剂已被证明可显著改善2型糖尿病患者的血脂谱。固定比例胰岛素和GLP-1RA共制剂比许多较新的纳米载体、水凝胶和微针系统具有更强的临床试验支持。
要点总结
本综述强调了新型GLP-1RA递送系统的潜在临床益处和耐受性。然而，这些技术中的许多仍处于临床前阶段或处于早期开发阶段，需要更大规模、更长期的研究来更明确地评估其长期有效性、安全性和成本效益，才能进行常规临床应用。
参考文献：
Abbasi等. 2026. 肥胖和糖尿病GLP-1受体激动剂递送系统进展. 药学学报B. DOI: 10.1016/j.apsb.2026.01.035
【全文结束】
