全球约25%-45%的成年人正受到非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的影响——你可能没感觉到乏力、肝区疼痛，但肝脏里的脂肪已经开始堆积。更棘手的是，这种疾病一旦进展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），目前缺乏特效药物，可能向肝硬化、肝癌方向发展。不过，广州大学吴梦瑶团队发表在《eLife》杂志的最新研究为这一领域带来突破：他们发现的“关键分子”Adgrf1不仅能预警早期脂肪肝，还可能成为NASH的首个药物靶点。
《eLife》研究：Adgrf1的“双相变化”，揭示脂肪肝进展机制
吴梦瑶团队通过高脂饮食小鼠模型（模拟人类高脂饮食）发现：在早期脂肪肝阶段（单纯脂肪堆积），小鼠肝脏Adgrf1表达较正常组降低40%；而在NASH阶段（伴随炎症和纤维化），Adgrf1表达反而升高至正常组的2倍。 这种“双相变化”反映了肝脏的代谢应激反应：早期Adgrf1下降是肝脏的适应性调节，但可能加剧代谢紊乱；晚期Adgrf1升高则成为炎症和纤维化的推动因素。
研究团队通过抑制剂实验验证了Adgrf1的治疗潜力：
- NASH小鼠经Adgrf1抑制剂干预后，肝脏脂肪含量减少30%
- 炎症指标ALT下降40%，AST下降35%
- 血糖从11.2 mmol/L降至5.8 mmol/L，胰岛素水平恢复正常
跨物种研究进一步证实：分析100例人类NAFLD样本显示，疾病严重程度与Adgrf1表达呈正相关——轻度、中度、重度患者Adgrf1水平分别为健康人的1.2倍、1.8倍和2.5倍。
Adgrf1的肝脏特异性是其重要优势：人体多器官表达谱分析表明，Adgrf1在肝脏的表达量是其他器官（如心脏、胰腺）的10倍以上，这为开发肝脏靶向药物奠定了基础。
Adgrf1疗法突破传统干预的局限
当前NAFLD的常规干预（饮食控制、运动减肥）存在三大局限：
- 依赖患者长期依从性
- 对已发生炎症和纤维化的NASH效果有限
- 缺乏肝脏特异性干预
Adgrf1疗法展现出三重突破：
- 动物实验显示可逆转肝纤维化
- 药物治疗不依赖患者行为改变
- 肝脏特异性作用降低全身副作用风险
此外，Adgrf1可能成为早期预警标志物。吴梦瑶指出：“早期脂肪肝患者的Adgrf1水平特征性下降，未来或可通过血液检测提前预警，实现更早干预。”
Adgrf1：肝脏代谢调控的关键分子
Adgrf1属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，主要功能是调控肝细胞糖脂代谢：
- 促进脂肪分解
- 调节糖类能量转化
在脂肪肝发展中：
- 早期：Adgrf1下降导致脂肪分解障碍和血糖升高
- 晚期：Adgrf1异常升高促进脂肪过度合成和炎症
“这种动态变化提示我们需要分阶段治疗策略。”吴梦瑶解释，“早期可能需要激活Adgrf1功能，晚期则需抑制其过度表达。”
目前Adgrf1疗法仍需解决三大关键问题：干预时机、最佳剂量和长期安全性。但该研究为NASH药物开发提供了新方向，未来可能改变全球25%-45%NAFLD患者的治疗格局。在有效药物问世前，生活方式干预仍是重要手段，但医学研究的突破正将“无药可治”转变为“有药可期”。
