请注意，以下文本并非完整转录，且未经文字编辑。如需深入了解这些故事的见解和评论，请订阅《心脏病学周报》播客、下载Medscape应用程序或在Apple Podcasts、Spotify或您首选的播客平台上订阅。本播客仅面向医疗专业人员。
本期播客内容
针对截至2026年5月29日的一周，John Mandrola医生就以下新闻和专题故事发表评论。
永久性降脂治疗
《新英格兰医学杂志》周一发表了一篇关于35名家族性高胆固醇血症(FH)患者接受碱基编辑疗法的惊人论文，该疗法旨在持久性地使肝脏中的PCSK9蛋白失活。
基础科学在这里非常精妙：人们早已知道PCSK9基因的功能缺失变异可导致终生低水平的血液PCSK9蛋白和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，且无明显不良影响。具有这种遗传特征的人群动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发病率也显著降低。
事实上，PCSK9抑制剂现在已成为降低主要不良心血管事件(MACE)的 established 方法。此外，这些药物似乎安全，无脱靶效应——至少在2-5年的短期试验中如此。
遗传学研究的另一项观察发现，低LDL-C的累积暴露似乎也很重要。然而，预防的物流问题是，许多患者不服用降脂治疗(LLT)或不坚持降脂治疗。观察性研究报告的停药率为30%-50%。
Sek Kathiresan博士及其团队一直在研究一种碱基编辑输注疗法，可模拟有利的PCSK9抑制剂基因变异。
工作原理如下：
VERVE-102由两种药物成分组成：编码腺嘌呤碱基编辑蛋白的信使RNA(mRNA)和靶向PCSK9的引导RNA。这两种药物成分被封装在脂质纳米颗粒递送系统中，该系统包含N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)靶向配体，以增强向肝细胞的递送。
引导RNA靶向PCSK9内含子1的5'端剪接位点。通过单个DNA碱基对替换改变剪接位点，随后使读取继续至阻止PCSK9蛋白在肝脏中翻译和表达的终止密码子。《新英格兰医学杂志》论文中有一张很好的示意图。
纳入患者必须被诊断为杂合子FH或早发冠状动脉疾病(CAD)（定义为男性≤55岁或女性≤65岁时发病）。参与者还必须在接受最大耐受剂量的口服降脂治疗（他汀类药物，有或没有依折麦布）时，空腹LDL胆固醇水平至少为70 mg/dL(1.8 mmol/L)。
不同剂量的输注需4小时。输注前使用了类固醇和抗组胺药进行预处理。参与者接受至少2天的住院观察，并在第4天前进行每日临床和实验室评估。
患者平均年龄52岁；35名患者中有29名患有FH。平均LDL-C为129 mg/dL。大多数人服用高强度他汀类药物。
安全性：五分之一的患者出现轻微输液相关事件。仅有少数患者出现轻微的肝酶升高，且大多为暂时性。
结果
这种输注疗法有效。PCSK9的循环水平降低，且降低效果呈剂量依赖性。LDL-C也下降，根据剂量不同，下降幅度在44%至62%之间。
PCSK9和LDL-C的效应似乎持续至1年。
我的评论
你必须将此归入"科学令人惊叹"类别。这很可能是高胆固醇血症的永久性治疗。这些患者是否必须继续服用他汀类药物还有待观察。
在1 mg/kg剂量下，平均降低78 mg/dL，估计可使FH患者的ASCVD事件减少50%。
这代表了一次迭代，因为先前的尝试与严重的肝脏炎症和低血小板计数相关。该团队对脂质纳米颗粒进行了更改，这次尝试看起来更安全。
其次，PCSK9抑制的程度似乎与皮下注射所见相似。并且与肝源性PCSK9蛋白近乎完全抑制一致。
作者警告说，肝细胞每200-300天更新一次，因此需要更长时间的随访来全面评估持久性。
当然，存在许多局限性。这是一项1期研究。换句话说，这是马拉松的第2英里。有效性和安全性是主要担忧。对我来说，脱靶基因编辑的风险非常令人担忧。10-20年后会有什么影响？
回想一下，替代方案是完全可逆的治疗，无论是皮下注射还是药片。
我要向Sek Kathiresan及其团队在这一潜在突破方面取得的成就表示祝贺。在安全性方面仍有许多未知之处，但这是生物学上的非凡成就。
Vesalius亚组研究：PCSK9抑制剂在既往PCI患者中的使用
《循环》杂志发表了一项来自VESALIUS主要试验的亚组分析，该试验比较了12,000名ASCVD或糖尿病但无心肌梗死(MI)患者中依伏库单抗与安慰剂的效果。
《新英格兰医学杂志》于2025年末发表了主要研究。VESALIUS引人注目之处在于，此前两项PCSK9抑制剂试验均在经历过急性冠脉综合征(ACS)事件的患者中进行。ODYSSEY OUTCOMES是在ACS患者中使用阿利库单抗的试验，而FOURIER是在既往有MI、卒中或外周动脉疾病(PAD)患者中使用依伏库单抗的试验。
VESALIUS纳入了风险较低、无MI但患有冠状动脉疾病(CAD)、PAD或脑血管疾病的患者。患者还必须LDL-C > 90。
主要结果是3点MACE终点（冠心病死亡、MI或卒中）显著降低25%。绝对事件发生率为6.2%比8.0%，绝对风险降低(ARR)为1.8%，需治数(NNT)为55。冠心病死亡或全因死亡方面未观察到差异。
因此，试验结果为阳性，但风险降低幅度适中。这并不奇怪，因为如果基线风险较低，预期绝对风险降低也会更小。
《循环》杂志的重新分析重点关注了主要试验中接受过经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者。
重要的是，主要试验招募了12,000名患者。当药物效果量较小时，您需要大量患者。接受PCI的患者亚组甚至更小——只有3600名，占主要试验的30%，曾接受过PCI。
现在的问题是这些患者与70%未接受过PCI的患者相比的效果量。
在两组中，安慰剂组和依伏库单抗组，既往接受PCI的患者主要终点（3点和4点MACE）的发生率均较高。正如预期。
在既往接受PCI的患者中，与安慰剂相比，依伏库单抗将3点MACE风险降低了30%（7.0%比9.5%；风险比[HR] 0.70；95% CI，0.56-0.89；P = 0.004）。终点的组成部分主要由MI驱动，但冠心病死亡方向一致。
- 冠心病死亡：HR 0.69 (0.43-1.09)
- MI：HR 0.5 (0.36-0.70)
- 卒中：HR 1.06 (0.69-1.64)
心血管死亡和全因死亡率也较低，但由于多重检验，这些结果仅报告了名义P值。
我的评论
关于这一亚组分析的讨论很多，但我一点也不觉得惊讶。主要试验中3点MACE的总体降低为25%。在风险较高的既往接受PCI的患者群体中，降低幅度为30%。你应该预料到这一点，尤其是因为VESALIUS中的患者必须有LDC-C > 90才能入组。而实际LDL-C为116 mg/dL。
所以并不意外。在患有疾病的患者中，尤其是既往接受PCI的患者，我们都会同意您希望LDL-C低于116。PCSK9抑制剂药物可以实现这一目标。
但高强度他汀类药物也能做到这一点，他汀类药物加依折麦布也能做到。
尽管这一亚组中心血管死亡和全因死亡的减少达到了显著水平——即上限<1.0——但我不会说该药物在此亚组中降低了死亡率。这是因为比较太多，亚组太小。回想一下，试验是为整个群体设计的。当您将主要试验中的患者群体细分时，会失去效力，假阳性发现的风险（仅仅是偶然）更大。就像ISIS 2中的星座一样。
话虽如此，我想提出的是，这项研究仅仅表明，既往接受PCI的患者获益程度与未接受PCI的CAD患者相似。
替泽帕肽再次成为最佳GLP-1药物
《内科医学年鉴》发表了一项名为SURPASS-EARLY的研究，比较了替泽帕肽与强化常规护理(ICC)在伴有2型糖尿病(T2D)的肥胖患者中的效果。这项由礼来赞助的试验在10个国家的78个地点进行。本周报告的是计划4年试验的2年结果。
近800名患者被随机分配至替泽帕肽组（剂量递增至目标15 mg）或ICC组（目标为正常血糖）。
主要终点是从基线到2年的糖化血红蛋白(A1c)变化。初始测试采用非劣效性。次要目标包括A1c变化的优效性，以及体重和腰围。
患者平均年龄53岁，近一半为女性，基线平均BMI为35。试验起始A1c为7.8。大多数患者糖尿病病史约2.5年。
在告诉您结果之前，值得注意的是，在2年时，ICC组85%的患者正在使用GLP-1，其中74%使用司美格鲁肽，12%使用度拉糖肽。SGLT2抑制剂在17%的患者中使用，少数患者使用磺脲类、胰岛素和DPP-4抑制剂。
大多数参与者（88.2%）仅在二甲双胍之外使用一种降糖药物，9.8%使用两种，1.2%使用三种。
因此，本质上，这主要是司美格鲁肽与替泽帕肽的比较。
结果
血糖控制(A1c)：
- 替泽帕肽将A1c降低1.99个百分点，而ICC降低1.32个百分点
- 替泽帕肽组平均A1c降至5.56%，而ICC组为6.35%
- 60%的替泽帕肽患者达到正常血糖（A1c < 5.7%），而ICC组仅为24%
体重减轻：
- 替泽帕肽：−13.8 kg（−13.2%）vs ICC：−5.9 kg（−5.6%）
- 44%的替泽帕肽患者体重减轻≥15%，而ICC组仅为12%
腰围：
- 替泽帕肽将腰围减少11.6 cm，而ICC减少5.4 cm
其他代谢益处：
- 替泽帕肽在甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、血压、β细胞功能和胰岛素敏感性方面有更大改善
安全性：
- 两组的副作用主要是胃肠道（恶心、腹泻），且为轻中度
- 两组均无严重低血糖
- 替泽帕肽组有一例确诊的胰腺炎
- 由于副作用导致的治疗中断率较低，但替泽帕肽组更高（4.5% vs 0.3%）
我的评论
尽管这主要是一项糖尿病研究，但我强调它是因为我越来越 impressed 这些药物在改善代谢谱方面的能力，如A1c，但也包括血脂、甘油三酯(TG)甚至高血压。
例如，我在房颤诊所中越来越多地看到服用这些药物的患者：a)减轻体重，b)大幅改善血脂参数。
有一个案例特别突出。一位65岁男性，BMI 28，不重，服用GLP-1后，其异常的甘油三酯和LDL-C大幅下降，均达到正常范围。由于体重减轻8 kg导致低血压，他不得不停用缬沙坦。
根据汇集队列方程，他的ASCVD风险从10%降至6.6%，因此不再符合他汀类药物使用标准。心房颤动(AF)发作减少。
现在……如果我们将使用GLP-1类药物，我认为是时候让心脏病专家行动起来了，也许我们应该使用替泽帕肽，因为与司美格鲁肽相比，它在减重和本研究中的血糖参数方面更具优势。
这项SUPRASS-EARLY研究重新确认了2025年发表在《新英格兰医学杂志》上的SURMOUNT-5试验，该试验发现替泽帕肽在减重方面优于司美格鲁肽。在SURMOUNT试验中，替泽帕肽的减重效果高出6%。
无论这些改善的代谢参数是由于体重减轻还是其他独立于体重减轻的机制，这一点并不那么重要。这些药物能如此显著地降低患者的ASCVD风险，让我怀疑GLP-1类药物是否会成为比他汀类药物更重要的药物类别。要证明这一点还为时过早，因为他汀类药物在试验中已有超过175,000名患者，但这些药物带来的变化令人惊叹。
现在，我并不是说我们应该治疗有单纯、未并发症的超重或肥胖的年轻人，但像这些试验中的成年人很快就会陷入麻烦。我认为，50多岁患有2型糖尿病、高血压和肥胖的患者是患有严重疾病的。这些药物治疗这种严重疾病。这是好事。
心脏淀粉样变性中的心律失常
《循环》杂志发表了一项来自英国国家淀粉样变性中心的小型但不错的研究，该中心在110名新诊断、未经治疗的心脏淀粉样变性(CA)患者中植入了循环记录仪(ILRs)。随访中位数为36个月。
虽然循环记录仪在真实世界临床实践中价值有限，实际上，我了解到在成本受限的丹麦医疗保健中，ILRs很少使用。但在以利润为导向的美国系统中，ILRs就像自动取款机。
我使用它们，但很谨慎，主要是在罕见但严重的晕厥和在射频消融后罕见的AF患者中，这些患者在复律后出现停搏，我想证明AF已经消失。在卒中后使用ILRs，在我 humble opinion 中，被严重过度使用。在美国，情况尤其糟糕，因为不仅植入它们有利可图，而且患者每30天还会收到重复的下载账单。
话虽如此，ILR在研究中可以有 great 用途。LOOP研究者发表的许多研究，例如，已经 shed great light 在短持续时间AF的自然病程上。
这项研究，称为英国研究组的EXCALIBUR研究，只是在CA患者中植入ILRs，观察会发生什么。总之，发生了许多事情——正如您对这种可怕的浸润性疾病所 expect。
研究的 breakdown 如下：
在110名患者中，有43名野生型ATTR(ATTRwt-CM)，20名变异型ATTR(ATTRv-CM)，以及47名轻链(AL-CA)患者。
他们发现了三种主要心律失常类型。
心动过缓： 17%的患者发展为I类起搏器指征——大约是先前回顾性研究报告率的两倍。这包括42%的完全性AV阻滞，26%的Mobitz II型，以及21%的症状性病态窦房结综合征。
这些在ATTR-CM(24%)中明显比AL-CA(9%)更常见，并与更高的心肌淀粉样负担（通过细胞外容积ECV测量）和基线传导异常相关。
心房颤动： 28%的既往无AF患者出现新发AF，在ATTR-CM(50%)中比AL-CA(12%)更频繁。与淀粉样浸润程度有 strong correlations。同样有趣的是，除两名患者外，所有患者均无症状。所有患者均开始口服抗凝治疗(OAC)，在本研究期间未发生卒中。
室性心律失常： 持续性室性心律失常仅在AL-CA患者(6.4%)中发生，且处于中度而非 advanced 淀粉样负担阶段。
非持续性室速(NSVT)： NSVT很常见——总共12名患者（占总人口的11%）。NSVT发生率在3种亚型中几乎相同。这些事件期间，无患者出现症状。NSVT患者中无一人进展为持续性VT。
终末心律： 所有10例ATTR-CM死亡均显示无脉电活动(PEA)；AL-CA死亡中大多数显示PEA（9例），但有2例为致死性室性心律失常。
我的评论
像这样的研究不会登上《新英格兰医学杂志》，也不会赢得诺贝尔奖，但我发现这些自然病程信息 extremely useful。
心脏传导阻滞很多。我们可以提醒患者注意。该小组为无症状患者植入了设备，但我怀疑有淀粉样变的心脏传导阻滞患者不会长时间无症状。
至于AF检测，我们知道在LOOP试验中的一般老年人群中进行筛查并未减少卒中，但我同意在这些高风险患者中使用口服抗凝治疗。我们是否应该进行筛查研究——也许在这一人群中使用智能手表或智能手机心电图——值得考虑，因为AF率如此之高。
我还发现有趣的是，ATTR组中没有一例死亡是由于VT造成的。并且没有一例NSVT进展为恶性VT。仅从110名患者的研究中，我不想说太多，但我觉得这很有趣。而且这确实是一个 strong data point。请注意，ILRs作为研究工具非常有用，因为它们始终开启并且非常擅长心律失常检测。
缺乏VT/VF作为终末事件的另一个临床 implications 是抵制为这些患者植入ICD的 urge。心脏淀粉样变代表了一个经典场景，即疾病进展可能是死亡原因，而不是随机类型的心脏骤停。所以，我的朋友们，请密切关注心脏传导阻滞，对OAC的使用门槛要低，但要抵制植入ICD的 urge，特别是如果您使用NSVT作为 marker。
血脂指南
正如大家所知，我写了一篇对新的ACC和AHA指南的批评。我的主要观点是，这些指南过于复杂，且缺乏RCT级别的数据，使得许多新的I类——即你应该做的事情，否则你就有麻烦——建议证据支持不足。我也对声明PREVENT评分优于简单的汇集队列方程感到困惑。而且我认为具有知识和财务双重利益的专家不应该撰写指南。披露部分 hardly enough。该指南必须有巨大的利益冲突列表，不仅针对作者，还针对同行评审者。例如，如果一个人的 entire research area 都在成像领域，并且他在成像公司有财务 stake，您认为这个人会怎么说成像？说没有 strong data，我们应该等待使用它？不太可能。
无论如何，主要作者Roger Blumenthal及其合著者撰写了一篇 lengthy rebuttal，Medscape已发表。按照我的规则，我不会评论他们的反驳。您可以阅读并自行判断。我要说的是，他们没有改变我的想法。但你们通过阅读文章自行判断。
【全文结束】