在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，围绕DARPin技术的创新成为焦点。Molecular Partners公司展示了三项涉及放射性药物和免疫细胞接合器的临床前项目。DARPins（设计的锚蛋白重复蛋白）是一种小型、经过工程改造的蛋白质支架，具有高特异性和亲和力，被视为传统抗体的替代品。
Amelie Croset是Molecular Partners公司的联盟与合作高级总监，她向《Drug Target Review》详细介绍了海报展示背后的科学原理、其治疗潜力以及该平台的未来发展方向。“我四年前加入Molecular Partners，担任临床前药理学平台负责人，”她说，“我对科学的热情让我被DARPin技术吸引，并渴望为新疗法的开发贡献力量。”
随后，Croset的职业发展迅速。“在科学领域工作15年后，我希望迎接新挑战。Molecular Partners给了我从科研转向商业的机会，我在新岗位上非常开心，并期待支持未来的合作。”
三大项目传递同一信息：DARPin模块化技术前景广阔
Croset团队在AACR上带来了三份备受关注的海报，展示了其临床前研发管线的广度和速度，特别是与Orano Med的战略合作，目前已涵盖10种基于DARPin的放射性药物。“这些展示突显了Molecular Partners在DARPin创新方面的广泛布局，”Croset表示，“也体现了我们与Orano Med的战略性Radio-DARPin合作取得的进展，这项合作在今年1月进一步扩展。”
领跑者：MP0712
MP0712是目前的领先项目。这种放射性药物结合了DARPin的特异性和α发射同位素212Pb的强大细胞杀伤能力，靶向DLL3——一种在超过85%的小细胞肺癌及其他侵袭性神经内分泌肿瘤中表达的蛋白质，使其成为精准肿瘤学的理想候选药物。
“我们在AACR上的首次展示是关于MP0712的IND支持性临床前数据，”Croset解释道，“数据显示，它在小鼠模型中表现出高肿瘤摄取率、良好的安全性、显著的疗效和肿瘤缩小效果，并且与临床上相关的DLL3表达水平相匹配。”预计在2025年提交IND申请并启动首次人体试验，MP0712正稳步迈向临床评估。
下一步：间皮素
第二个Radio-DARPin项目靶向间皮素（MSLN），这是一种在卵巢癌中确立但极具挑战性的抗原。靶向MSLN的主要障碍之一是其可溶性形式的存在，后者可能通过与循环中的药物结合而充当“治疗陷阱”，阻止药物到达肿瘤。
Molecular Partners提出了一个解决方案。“我们开发了一种对膜近端MSLN具有高亲和力的DARPin，”Croset说，“体外实验表明，设计的膜近端MSLN DARPins与肿瘤细胞的结合不受可溶性MSLN的影响。”体内实验如何？“结果显示，它具有良好的生物分布特性，肿瘤积累显著，而在其他器官中的积累较少。”
这些发现表明，这种方法技术上有效，具有令人鼓舞的生物分布特征。尽管仍处于早期阶段，但这款靶向MSLN的Radio-DARPin显然正在为腹膜和转移性卵巢癌的广泛应用奠定基础。
Switch-DARPin：将T细胞接合器转化为条件性动力源
第三个AACR展示聚焦于CD3 Switch-DARPin平台，这是三项计划中最先进的技术方案。尽管T细胞接合器（TCEs）在肿瘤学中具有巨大潜力，但其在实体瘤中的应用受到系统毒性及T细胞功能减弱的限制。Switch-DARPin方法旨在通过条件性激活和增强的T细胞支持来克服这些挑战。
“我们的多靶点Switch-DARPin T细胞接合器旨在解决这些局限性，是首个应用于实体瘤环境的逻辑门控Switch-DARPin分子，”Croset解释道，“我们通过添加CD2结合域来增强MSLN CD3 DARPin T细胞接合器的共刺激作用。此外，我们设计了一种‘可切换’的DARPin，它可以结合同时表达MSLN和EpCAM的肿瘤细胞，或者通过CD3屏蔽机制阻断CD3 DARPin，从而确保只有在存在这些肿瘤相关抗原时才会激活。”
这代表了一种肿瘤特异性、逻辑门控的作用机制，并通过CD2参与整合了免疫共刺激作用。
“CD3 Switch-DARPin仅在同时表达MSLN和EpCAM的细胞存在时激活T细胞，”Croset说，“CD2的共参与导致持续的T细胞激活和细胞毒性能力，防止T细胞功能障碍……它在体内有效诱导显著的肿瘤消退，且没有外周T细胞激活的迹象。”
这一发现尤为重要，因为它表明可以在不引发全身免疫激活的情况下实现强大的T细胞激活和肿瘤消退，这是当前T细胞接合器方法的一大局限。
技术原理：DARPin分子如何实现如此精确的效果？
如果读者想知道这些DARPin分子为何能如此精准，Croset给出了答案：“我们的Switch-DARPins旨在实现免疫细胞的目标局部和条件性激活，从而避免全身性免疫细胞激活。”
核心理念是模块化结构：“一个能够以相互排斥的方式结合两种不同靶标的DARPin，根据生物学背景或环境的不同——换句话说，这是一个二合一的‘要么-或’Switch-DARPin。”
其机制涉及一个DARPin构建体，其中一个表位结合特定的肿瘤相关靶标，而另一个DARPin则被功能屏蔽。当第一靶标存在时，屏蔽被解除，使第二个DARPin能够与其目标靶标结合。这种逻辑门控设计确保激活仅发生在肿瘤微环境中，最大限度地减少脱靶效应。
未来展望
随着多个候选药物在临床前开发中逐渐成熟，管线的势头显而易见。“我们在整个产品组合中取得了良好进展，”Croset确认道，“我们的Radio-DARPins潜力已被领域内广泛认可，我们对IND申请、首次人体研究的启动以及第一个项目MP0712的初步临床数据充满期待，这些都预计在2025年实现。”
除此之外，第二款靶向MSLN的Radio-DARPin正在推进，Switch-DARPin的研发也在继续。“我们将适时公布具体下一步计划，包括临床开发计划，”Croset表示。
总体战略清晰可见：Molecular Partners正在推进模块化的DARPin平台，用于针对放射性药物、免疫细胞接合器及其他模式的目标依赖性治疗应用。这些努力反映了连贯的整体策略，而非孤立的项目，具有广泛的临床影响潜力。
结语：为何重要
在癌症生物学和生物技术流行语的喧嚣中，Molecular Partners的DARPin研究显得格外脚踏实地。它专注于智能设计、更严格的控制，最终为患者提供更有效且更安全的治疗方法。
“DARPin疗法可以针对特定疾病生物学进行定制，”Croset说，“利用DARPins的独特优势，为癌症患者提供领先的治疗方案。”
如果2025年的AACR会议是一个风向标，那么这些治疗方法或许比我们想象的更接近现实。
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