阿尔茨海默病是老年人痴呆症最常见的病因，其特征是大脑中出现斑块和神经纤维缠结，大多数寻找治疗方法的努力都集中在这些异常结构上。但加州大学河滨分校的一个研究团队已经确定了另一种化学机制，这可能解释与该疾病相关的各种病理变化。
到目前为止，斑块和神经纤维缠结一直是这种进行性疾病的关注焦点，该疾病目前影响着美国550多万人。斑块是名为β-淀粉样蛋白的蛋白质片段沉积物，看起来像是神经元之间的团块。神经纤维缠结则是另一种蛋白质tau的扭曲纤维，看起来像是在细胞内部堆积的纤维束。
泰勒·兰贝斯（左）和瑞安·朱利安在实验室中。（UCR/朱利安实验室）领导研究团队的化学教授瑞安·R·朱利安说："基于β-淀粉样蛋白堆积的主流理论已经存在了几十年，基于该理论进行了数十次临床试验，但都失败了。除了斑块外，阿尔茨海默病患者的大脑中还观察到溶酶体储存现象。神经元——不进行细胞分裂的脆弱细胞——容易受到溶酶体问题的影响，特别是溶酶体储存，我们报告称这很可能是阿尔茨海默病的病因。"
研究结果发表在《美国化学会中心科学》期刊上。
作为细胞内的一个细胞器，溶酶体充当细胞的垃圾桶。旧的蛋白质和脂质被送到溶酶体中分解成它们的基本组成单元，然后这些单元被送回细胞，用于构建新的蛋白质和脂质。为了维持功能性，蛋白质的合成通过蛋白质的降解来平衡。
然而，溶酶体有一个弱点：如果进入的物质不能被分解成小块，那么这些物质也无法离开溶酶体。细胞判断溶酶体无法工作，于是"储存"它，这意味着细胞将溶酶体推到一边，然后制造一个新的。如果新的溶酶体也失效，这个过程就会重复，导致溶酶体储存。
朱利安说："患有溶酶体储存障碍（另一种研究充分的疾病）的人和阿尔茨海默病患者的大脑在溶酶体储存方面是相似的。但溶酶体储存障碍的症状在出生后几周内就会出现，通常在几年内致命。阿尔茨海默病则在生命后期发生。因此，时间框架非常不同。"
朱利安在加州大学河滨分校化学系和生物医学科学部的合作研究团队提出，长寿命蛋白质，包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白，可能会发生自发性修饰，使其无法被溶酶体消化。
朱利安说："随着我们年龄的增长，长寿命蛋白质变得越来越成问题，这可能是阿尔茨海默病（一种与年龄相关的疾病）中观察到的溶酶体储存的原因。如果我们是正确的，这将为该疾病的治疗和预防开辟新的途径。"
他解释说，这些变化发生在构成蛋白质的氨基酸的基本结构上，相当于翻转了氨基酸的"手性"，氨基酸会自发地获得其原始结构的镜像。
朱利安补充说："通常分解蛋白质的酶无法做到这一点，因为它们无法附着在蛋白质上。这就像试图将左手手套戴在右手上。我们在论文中表明，这种结构修饰可以发生在与阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白和tau蛋白上。这些蛋白质经历了几乎看不见的化学变化，这可能解释了为什么研究人员没有注意到它。"
朱利安解释说，这些蛋白质结构的自发变化是时间的函数，如果蛋白质存在时间过长就会发生。
他说："长期以来人们都知道这些修饰会发生在长寿命蛋白质上，但没有人研究过这些修饰是否可能阻止溶酶体分解蛋白质。预防这一点的一种方法是回收蛋白质，使它们不会存在足够长的时间来经历这些化学修饰。目前，没有药物可用于刺激这种回收——一个称为自噬的过程——用于阿尔茨海默病的治疗。"
这项研究是与医学院生物医学科学教授拜伦·D·福特合作完成的。这些发现可能对其他与年龄相关的疾病有影响，例如与溶酶体病理相关的黄斑变性和心脏病。
福特说："我们不同研究领域的实验室之间的这种合作为我们提供了一个独特的机会，可以探索阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的新型机制和潜在治疗靶点。"
与朱利安和福特一起参与研究的还有泰勒·R·兰贝斯（共同第一作者）、迪伦·L·里格斯（共同第一作者）、兰斯·E·塔尔伯特、唐金、艾米丽·科伯恩、阿姆里克·S·卡恩、杰西卡·诺尔和凯瑟琳·奥格罗。
接下来，该团队将研究人类大脑中蛋白质修饰的程度如何随年龄变化。研究人员将研究阿尔茨海默病患者和未患病者的大脑。
这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助。
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