阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的病因，也是美国65岁及以上成年人死亡的主要原因之一。AD表现为认知障碍症状，并随疾病进展而恶化，最终影响个体的功能能力、独立性和整体健康。从历史上看，治疗依赖于缓解疾病的不良影响；然而，近期抗淀粉样蛋白单克隆抗体的开发使得靶向驱动疾病进展的病理因素成为可能。核医学通过使用PET示踪剂评估AD，已确立其作为一项有用工具的地位，这些示踪剂可靶向诸如β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白等病理生物标志物，以及反映神经退行性损伤的代谢过程。β-淀粉样蛋白PET成像和量化技术因其能更有效地诊断AD并识别适合新型抗淀粉样蛋白治疗的患者而受到广泛关注。
临床表现与症状
AD早期最常见的表现是轻度认知障碍，包括短期记忆、语言和思维方面的困难。随着疾病进展，观察到进一步的认知衰退症状，通常影响日常活动，例如解决问题的能力下降和执行功能受损，这体现在计划或完成任务困难，或判断力下降。在晚期阶段，随着神经退行性过程影响大脑更广泛的区域，运动功能可能受到影响，导致说话、行走和吞咽方面的身体困难。这些症状的进展和恶化不仅损害AD患者的功能能力和独立性，还可能增加死亡风险。
根据美国疾病控制与预防中心的数据，AD在2023年是美国第六大死亡原因。AD本身并不直接导致死亡，但晚期疾病与身体和免疫功能下降以及活动能力受损有关，这增加了因其他疾病发生更严重并发症的风险。与AD相关的最常见死因之一是肺炎，通常由吞咽功能受损导致的误吸，加上免疫功能下降和易受感染所致。在美国，估计有720万65岁以上的成年人目前患有AD。2022年至2050年间，美国65岁以上人口预计将从5800万增加到8200万。由于年龄是AD和其他痴呆症发展的重要风险因素，AD患者数量预计也会增加。因此，有效诊断和治疗AD具有重大意义。
发病机制
为了有效治疗AD，必须能够将该疾病与其他导致认知障碍或痴呆的原因区分开来。历史上，AD的诊断基于对认知障碍临床症状的评估，而这些症状在不同的痴呆病因中常常重叠。随着我们对AD病理生理学和进展的理解加深，已经开发出更具体的方法来诊断和治疗这种疾病。与其他痴呆病因相比，AD具有特征性的病理生理进展，涉及大脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白。对这些蛋白质及其在AD发生和发展中作用的研究，对于塑造当前和不断发展的诊断与治疗方法至关重要。
Aβ蛋白
Aβ前体蛋白是一种在大脑中天然存在的跨膜蛋白。由于大脑中的正常过程，这种蛋白质被各种酶分泌酶水解并分解。这些酶分泌酶切割前体蛋白的顺序导致产生不同长度的Aβ蛋白片段，这些片段被丢弃在细胞外空间。并非所有Aβ片段都会导致病理变化；然而，已知Aβ40和Aβ42会产生神经毒性效应。Aβ42与Aβ片段的积累和错误折叠有关，在大脑中形成神经炎性Aβ斑块，这是AD病理学的标志。大脑中Aβ斑块的存在会激活神经免疫功能，导致炎症和氧化，从而产生神经毒性效应。这些过程还能够损伤神经元突触内的线粒体，损害其正常信号传导能力。
在AD中，Aβ斑块最初沉积在海马体和基底神经节内，然后随着疾病的进展扩散到整个新皮层。Aβ斑块的沉积在AD中呈现出特征性模式，主要涉及颞叶和顶叶，以及后扣带回和楔前叶。在疾病的晚期阶段，可能会看到额叶受累。随着这种病理变化在整个大脑中扩散，其神经毒性效应导致神经元死亡和神经退行性变。Aβ斑块沉积也被认为能够激活tau蛋白激酶I，该酶将磷酸基团转移到tau蛋白上，导致神经毒性特性。
tau蛋白过度磷酸化
Tau是另一种在大脑中天然存在并参与AD病理生理学的蛋白质。Tau是一种在神经元轴突内发现的细胞内蛋白质，它维持轴突内的微管结构，并支持突触的结构和功能。当某些过程导致tau蛋白过度磷酸化时，这可能导致它们错误折叠。错误折叠的tau蛋白随后可以相互聚合，形成神经原纤维缠结（NFTs），这些缠结在神经元内积累，导致神经毒性。
当tau被磷酸化时，它失去了与微管聚合的能力，损害了神经元轴突的稳定性。这导致突触前末端密度降低和神经元功能障碍，以及突触前末端线粒体损伤，所有这些都对神经元的信号传导能力和细胞健康产生负面影响。据推测，Aβ的神经炎症效应，加上其激活tau蛋白激酶I的能力，影响了tau蛋白的异常磷酸化，从而促使其错误折叠，并最终在整个大脑中形成NFT聚集体。
在AD中，tau病理学最初出现在海马体，并随着疾病进展扩散到大脑皮层。AD中的tau分布模式涉及后外侧颞叶和枕叶皮层、顶叶后扣带回和楔前叶。在疾病的后期阶段，tau沉积可能影响额叶皮层。表1总结了受Aβ和tau AD病理学影响的大脑结构。
[表1在此处]
诊断与分期
AD的诊断包括医学、身体和精神检查，以排除可能产生与AD相似症状的任何混淆性疾病或病症。精神检查有助于排除症状的神经系统原因，例如脑肿瘤或中风，而认知和行为测试有助于评估认知障碍症状影响个体功能能力和日常生活活动的程度。直到相对近期，诊断主要侧重于主观和客观的记忆担忧及认知衰退，依赖于病史和神经学测试进行疾病分期，这在区分AD与其他痴呆和认知障碍病因方面缺乏特异性。随着我们对AD病理学理解的深入，该疾病特有的重要生物标志物，如Aβ斑块和tau NFTs，对于确定疾病阶段、预后和潜在治疗变得越来越重要。
阿尔茨海默病协会已建立了一个基于疾病过程中发生的生物学神经病理学变化的AD诊断和分期框架，而非这些变化导致的临床症状。这些标准将AD的生物标志物分为核心生物标志物和非核心生物标志物。例如，Aβ和tau被认为是AD病理学的核心生物标志物，而神经退行性变因其对AD的非特异性（即可能归因于各种不同原因）而被认为是非核心生物标志物。核心生物标志物进一步分为核心1和核心2生物标志物，核心1生物标志物在AD病理学早期变得异常，而核心2生物标志物在疾病进展后期变得异常。
核心1生物标志物Aβ和磷酸化tau可通过脑脊液（CSF）检测进行分析。Aβ的存在可以通过淀粉样蛋白PET成像以更微创的方式分析。这些生物标志物代表了AD最早阶段发生的过程，甚至在临床症状出现之前就能在体内检测到。核心2生物标志物可与核心1生物标志物结合评估，以帮助疾病分期，并且比核心1生物标志物更能与临床症状的表现相关联。阿尔茨海默病协会将微管结合区tau及其他形式的磷酸化tau和非磷酸化tau片段归类为核心2生物标志物。这些也可以通过CSF检测进行分析，或通过tau PET成像进行非侵入性评估。
尽管神经退行性变因其对AD病理过程非特异性而不提供诊断信息，但它可能通过CSF检测、解剖MRI或代谢PET成像进行评估。从这些测试中获得的信息有助于评估AD患者的疾病严重程度和预后。然而，与核心生物标志物相比，神经退行性变的可测量效应在AD患者中表现出更大的变异性，使得这些信息在临床决策时价值较低。
阿尔茨海默病协会制定的诊断和分期框架主要旨在用于研究环境，但详细说明了如何将重点转向相关生物标志物，有助于更准确地诊断AD和更有效地治疗该疾病。近年来，随着治疗开始从控制症状转向治疗病因，PET成像已成为评估和识别AD的重要工具。
PET在AD中的应用
核医学通过针对阿尔茨海默病协会确定的该疾病的三种生物标志物（Aβ斑块（核心1）、tau蛋白（核心2）和神经退行性变（非核心））进行PET脑成像，为评估AD提供了强大的机会。在将重点转向更特异的AD生物标志物之前，[18F]FDG PET脑成像通过提供受影响个体神经退行性变和损伤严重程度的证据，用于支持其他认知和神经学诊断测试方法。[18F]FDG根据葡萄糖代谢在体内分布，并能有效代表大脑中神经元的代谢活动，因为神经元严重依赖葡萄糖作为能量来源。与AD相关的病理过程导致神经元功能受损和神经退行性变，这反映在低代谢区域，因此大脑中[18F]FDG的摄取减少。与通过皮层体积损失的解剖学评估来评估神经退行性变的MRI相比，[18F]FDG PET可能提供关于神经退行性过程影响的更敏感信息，因为这种损伤的代谢效应比MRI可检测到的解剖学变化出现得更早。
如前所述，AD中的神经退行性变通常是该疾病的一个非特异性特征。尽管它可能为了解患者的预后提供信息，但神经退行性变最终反映的是疾病病理过程的结果，而非过程本身。然而，在AD中，大脑皮层内[18F]FDG的摄取预计与Aβ斑块和NFTs的沉积呈负相关。鉴于摄取量与病理蛋白沉积的特征性模式相关，[18F]FDG有助于将AD与其他神经病理学（如额颞叶痴呆）区分开来。
2012年，[18F]florbetapir（Amyvid；礼来公司）成为美国首个获批临床使用的Aβ PET示踪剂，随后[18F]flutemetamol（Vizamyl；通用电气医疗）和[18F]florbetaben（Neuraceq；Life Molecular Imaging）也获批。所有这三种示踪剂都与Aβ斑块结合，允许对大脑中的Aβ负荷进行体内评估。这些淀粉样蛋白示踪剂在有效可视化Aβ斑块负荷方面大体相当，仅在处理、视觉评估显示及技术参数（如剂量、摄取时间）方面存在微小差异。
一些人批评使用淀粉样蛋白PET作为AD的诊断工具，认为大脑中Aβ的存在是随年龄增长自然发生的。其他人，如阿尔茨海默病协会，则认为当存在Aβ沉积，特别是以AD特征性模式存在时，即使个体无症状，该个体进一步发展为未来认知障碍的风险也很高。
淀粉样蛋白PET示踪剂的正常分布包括大脑白质区域的摄取，而灰质几乎没有摄取。视觉上，当整个大脑中看到大量示踪剂摄取，以至于白质和灰质缺乏清晰区分时，扫描通常被认为是阳性的。当Aβ沉积模式与AD一致时，预计在颞叶、顶叶以及顶叶内的楔前叶和后扣带回皮层会看到更多的示踪剂摄取。随着疾病进展，这种沉积也可能发生在额叶。除了白质和灰质之间摄取的视觉区分外，这些靶区域的SUV可以与参考区域（如小脑或脑桥，这些区域始终显示出可预测的摄取程度）的SUV进行比较。这种SUV比值（SUVR）允许创建一个可以半定量测量摄取的量表。
目前，[18F]flortaucipir（Tauvid；礼来公司）是美国唯一获批临床使用的tau PET示踪剂。与淀粉样蛋白示踪剂的摄取机制类似，tau示踪剂与大脑内的tau蛋白聚集体结合，允许对tau负荷的分布和程度进行视觉分析。[18F]flortaucipir的正常分布区域比淀粉样蛋白示踪剂更有限。[18F]flortaucipir可能与脉络丛、纹状体和脑干核团区域结合，而新皮层灰质内任何其他区域的结合则被认为是异常的。[18F]flortaucipir在枕叶或后外侧颞叶以及顶叶（尤其是后扣带回和楔前叶）内的摄取与AD相关的病理学一致。在更晚期的疾病中，摄取可能会延伸到额叶。
治疗与最新进展
尽管淀粉样蛋白示踪剂自2012年起已在美国获批使用，但淀粉样蛋白PET成像直到最近才被普遍应用。2013年，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）为淀粉样蛋白PET成像制定了国家覆盖范围决定，允许在“有证据支持的覆盖范围”下有条件地覆盖淀粉样蛋白PET。这种有限的覆盖范围适用于专注于区分AD与其他神经退行性疾病（如额颞叶痴呆）的研究，或识别具有相关病理因素个体以进行AD治疗临床试验。在此覆盖框架下，CMS进一步将覆盖范围限制为每位患者终身一次扫描，这一决定受到2013年可用治疗方法和AD患者预期结果的影响。
当时，一旦个体被诊断出AD，治疗基本上仅限于缓解疾病过程的症状。这类治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐（Aricept；卫材），通过阻止乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶分解来增加神经元突触中乙酰胆碱的水平。由于神经元损伤，AD中神经递质乙酰胆碱的产生受到损害。通过增加乙酰胆碱的可用性，这些药物有助于改善神经元之间的通讯。NMDA受体拮抗剂，如美金刚（Namenda；艾伯维公司），在AD患者中通过阻断NMDA受体的过度刺激来发挥神经保护作用。这些受体的过度刺激导致钙离子内流进入神经元，并可能对细胞造成兴奋性毒性损伤。乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂经常一起使用，有助于改善AD患者认知障碍的症状，但不会影响潜在疾病的进展。除此之外，在2013年，对被诊断出AD的个体的治疗基本上仅限于为进一步的认知衰退做准备，并安排增加的护理需求。从2013年至今，AD治疗取得了显著进展。2023年，仑卡奈单抗（Leqembi；卫材）获批用于治疗AD，随后2024年第二种AD药物多奈单抗（Kisunla；礼来公司）获批。这些药物是针对并去除大脑中淀粉样斑块的单克隆抗体，获批用于AD引起的轻度认知障碍或轻度痴呆患者。这些药物与大脑中的Aβ蛋白结合，导致其被神经免疫系统通过小胶质细胞清除。在临床试验中，与安慰剂相比，这两种药物均能有效减缓认知衰退的进展。
与历史上用于治疗AD的药物（针对神经退行性疾病相关症状）相比，抗淀粉样蛋白单克隆抗体引入了靶向导致疾病进展的病理学的能力。要符合抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗的条件，个体必须有足够的Aβ负荷才能从治疗中受益。这可以通过CSF检测或淀粉样蛋白PET成像来确认。PET成像优选的诊断方式，以非侵入性的方式提供高灵敏度分子信息，而CSF检测则受到侵入性过程和局部取样的限制。这影响了CMS修改其先前对淀粉样蛋白PET成像的覆盖决定。2023年，2013年建立的国家覆盖范围决定被取消，将覆盖决定权下放给医疗保险行政承包商。这不仅将覆盖范围扩展到参与研究和临床试验的患者之外，还提出了覆盖每位患者多次扫描的可能性，这对于监测患者随时间对抗淀粉样蛋白治疗的反应至关重要。此外，多奈单抗的治疗设计特别允许在达到一定程度的Aβ清除时停止用药。目前这种判断只能通过淀粉样蛋白PET成像实现。
2025年6月，美国食品药品监督管理局批准的所有三种淀粉样蛋白示踪剂的处方信息进行了更新，包括适用于“适用于β-淀粉样蛋白导向治疗的患者”适应症。除了使用指征的修订外，这些示踪剂的图像判读现在还包括可选使用定量分析，与Aβ负荷的视觉评估相结合，例如使用SUV比值（SUVR）或Centiloid量表。在这些定量方法中，Centiloid量表允许对示踪剂摄取进行定量评估，产生的数值是标准化的，并且可以在当前可用的淀粉样蛋白PET示踪剂之间进行比较。与仅限于所用示踪剂的SUV比值相比，这是一个显著优势，并且在图像判读中提供了更大的客观性。
Centiloid量表是一个标准化量表，通过它可以量化淀粉样蛋白负荷，其中Centiloid值0代表未患病、健康的年轻人，而值100代表平均患有轻度至中度AD个体的平均淀粉样蛋白负荷。该量表是通过将大脑中病理学感兴趣区域的PET信号标准化到已知不受AD病理学影响的参考区域而创建的。然后将临床批准的淀粉样蛋白示踪剂在这些区域的SUV比值校准到自2002年以来常用于研究的淀粉样蛋白示踪剂[11C]匹兹堡化合物B的SUV比值。表3提供了将给定淀粉样蛋白示踪剂的SUV比值转换为标准Centiloid单位的计算公式。
[表3在此处]
这种淀粉样蛋白示踪剂之间的标准化以及Centiloid量化的应用，允许直接比较研究结果，无论使用的淀粉样蛋白示踪剂有何差异。这种量化对于抗淀粉样蛋白疗法的开发至关重要。这些试验不仅需要识别具有足够Aβ负荷的个体进行研究，还需要有效证明所施用的治疗是否正在清除靶向病理。因此，应用Centiloid量表来建立基线淀粉样蛋白负荷并监测对治疗的反应。通过在此量表下评估许多具有不同程度病理的个体，确定了可以可靠排除或识别AD病理的阈值，其中Centiloid值低于10有效地排除了AD病理，而Centiloid值高于30则高度确定地对应病理性淀粉样蛋白负荷。抗淀粉样蛋白治疗试验随后可以通过量化这两个值之间的Aβ，有效地监测患者对治疗的反应和病理变化。
目前，人们对将这种量化方法引入临床环境非常感兴趣。量化能力将有助于识别适用于抗淀粉样蛋白治疗的患者、准确监测治疗反应以及确定适当停止如多奈单抗等疗法。此外，通用量化可能为当前检查结果的视觉判读提供有力补充，特别是在视觉上模棱两可的研究中。特定的Centiloid值已被发现可靠地对应于病理性Aβ负荷。通过进一步研究和就这些值代表什么达成共识，使用淀粉样蛋白PET进行淀粉样蛋白量化可能成为改变AD诊断方式的强大工具。
tau影像的未来应用
目前，tau PET成像很少用于评估AD。尽管提供了关于AD相关特定病理学的宝贵信息，但tau成像的结果几乎无法改变诊断为AD的患者的结局。阳性的tau PET研究可以确认患者大脑中存在与AD一致的NFTs，并提供大脑中总tau负荷的定性评估。尽管目前不存在针对这种病理学的治疗方法，但这在不久的将来可能会改变。
2025年1月，美国食品药品监督管理局授予强生公司在其实验性单克隆抗体posdinemab的临床试验和开发中的快速通道资格。与抗淀粉样蛋白单克隆抗体的目标类似，抗tau单克隆抗体的开发旨在靶向并清除大脑中的病理性tau沉积。Posdinemab靶向磷酸化tau，旨在通过抑制tau聚集体在整个大脑中的发展和扩散来延迟或预防AD症状的出现。此后不久，美国食品药品监督管理局又授予百时美施贵宝和卫材另外两项快速通道资格，用于开发靶向微管结合区tau的单克隆抗体。鉴于tau病理学对AD患者认知障碍程度有显著影响，这些疗法的潜在成功可能预示着核医学在AD评估和治疗中的应用会进一步扩大。与淀粉样蛋白示踪剂类似，诸如18F-flortaucipir等tau示踪剂在证明大脑内tau负荷和影响后续治疗方面将具有更大的临床相关性。此外，目前正在考虑和开发Centiloid量表的概念用于tau负荷的量化，这将使tau PET成为证明病理性tau负荷定量程度并为适当治疗决策提供信息的工具。
结论
随着AD的治疗和诊断技术不断改进和发展，基于疾病特有的病理过程，有效区分该疾病与其他导致认知障碍和神经退行性变的原因将变得越来越重要。核医学PET成像提供了独特而强大的工具，不仅可以确认相关病理的存在，还可以持续监测病理蛋白负荷的变化、评估靶向治疗的有效性，并且随着技术的不断发展，能够可靠地量化这种负荷，从而为治疗决策提供信息，并可能为未来的诊断决策提供依据。
披露
本文未报告任何潜在的利益冲突。
脚注
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参考文献
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