痴呆症是一种后天获得的认知能力衰退，影响记忆力、语言、空间视觉能力及其他心智功能，从而损害日常生活活动的成功执行。记忆力是痴呆症中最常丧失的认知能力；70岁以上人群中有10%存在临床可识别的记忆丧失，85岁以上个体中这一比例为20-40%。除了记忆，痴呆症还影响其他心智功能，包括语言、空间视觉能力、计算、判断和问题解决能力。许多痴呆综合征还会出现神经精神及社交缺陷，导致抑郁、退缩、幻觉、妄想、激越、失眠和脱抑制。痴呆症通常呈进行性发展，但部分痴呆疾病呈静态不变或每日波动剧烈。该病影响超过400万美国人，年度总医疗费用超过1000亿美元。
痴呆症源于大脑神经元回路的中断。神经元丧失的数量和受影响区域的位置共同决定了特定疾病的表现。行为与情绪由去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和多巴胺能通路调节；乙酰胆碱对记忆尤为重要。因此，阿尔茨海默病中胆碱能神经元的丧失可能是记忆障碍的基础；而在非AD痴呆症中，5-羟色胺能和谷氨酸能神经元的丧失主要引起行为症状，记忆力相对保留。皮层下结构包括尾状核、壳核、丘脑和黑质，它们以尚未完全明了的方式调节认知和行为。因此，AD主要表现为记忆丧失，常伴有失语或其他语言障碍；而皮层下痴呆则更少以记忆问题起始，更多表现为注意力、判断力、意识和行为困难。
神经解剖学方面，额叶控制对中枢神经系统输入的反应、随意运动、情感、行为规划与执行、智力、记忆、言语和书写。顶叶解释触觉刺激（如疼痛、温度、触觉、大小、形状和身体部位意识）。颞叶理解声音、言语、情感和记忆。枕叶理解视觉图像和书面文字的含义。海马体在信息的编码和提取中起关键作用，其损伤会导致全局性逆行性遗忘，即无法保留新学到的信息。
年龄增长是痴呆症最强的单一风险因素。痴呆可能被视为正常衰老过程，但有些百岁老人仍保有完整的记忆功能且无临床显著痴呆。痴呆是否为正常人类衰老的必然结果仍存争议。
临床评估中，病史应关注三大核心问题：（1）最准确的诊断是什么？（2）是否存在可治疗或可逆的成分？（3）医生能否帮助减轻照护者的负担？需评估起病和病程：急性或亚急性意识混乱可能代表谵妄，应查找中毒、感染或代谢紊乱；老年人缓慢进行性记忆丧失多年很可能是AD。约75%的AD患者以记忆症状起病，其他早期症状包括管理钱财、驾驶、购物、遵循指令、找词或导航困难。性格改变、脱抑制、体重增加或食物痴迷提示额颞叶痴呆而非AD；淡漠、执行功能丧失或进行性言语异常、记忆或空间能力相对保留也支持FTD。早期出现视幻觉、帕金森综合征、谵妄、REM睡眠行为障碍或卡普格拉综合征提示路易体痴呆。突发卒中伴不规则的阶梯式进展提示多梗死性痴呆，常见于高血压、房颤、周围血管疾病和糖尿病患者。快速进展伴肌强直和肌阵挛提示克雅病。癫痫可能提示卒中或肿瘤。步态障碍常见于多梗死性痴呆、帕金森病或正常压力脑积水。多性伴侣或静脉吸毒史应筛查中枢神经系统感染（尤其是HIV）。反复头部外伤史可能提示慢性硬膜下血肿或NPH。酗酒可能提示营养不良和硫胺素缺乏。胃手术史导致内因子丧失可引起维生素B12缺乏。某些职业（如电池厂或化工厂）可能提示重金属中毒。仔细审查用药（尤其是镇静剂和安定药）可能发现慢性药物中毒。痴呆家族史见于亨廷顿病、家族性AD、FTD或朊病毒病。亲人去世或抑郁体征（失眠、体重下降）提示抑郁导致的假性痴呆。
体格和神经系统检查至关重要。AD在病程后期才影响运动系统。DLB的初始症状可能是新发的帕金森综合征（静止性震颤、齿轮样强直、运动迟缓、慌张步态），随后或之前出现痴呆。皮质基底节变性表现为肌张力障碍、不对称的锥体外系、锥体系或感觉缺损或肌阵挛。进行性核上性麻痹表现为不明原因的跌倒、轴性强直、吞咽困难和垂直凝视缺损。CJD表现为弥漫性强直、无动状态和肌阵挛。偏瘫或其他局灶神经缺损可能见于多梗死性痴呆或脑肿瘤。痴呆伴脊髓病和周围神经病变提示维生素B12缺乏。周围神经病变也可能提示维生素缺乏或重金属中毒。皮肤干冷、脱发和心动过缓提示甲状腺功能减退。伴有重复刻板动作的意识混乱可能提示持续的癫痫活动。听力或视力障碍可能产生被误认为痴呆的混乱和定向障碍。
简短筛查工具如简易精神状态检查有助于确认认知损害并跟踪进展。在AD中，缺陷涉及情节记忆、类别生成（如一分钟内尽可能多地说出动物名称）和视觉构造能力。在FTD中，最早缺陷常涉及额叶执行功能或语言功能。DLB患者在视觉空间功能方面缺陷更严重，但在情节记忆任务上优于AD患者。血管性痴呆患者常表现为额叶执行和视觉空间缺陷的混合。
还应进行功能评估以确定疾病对日常生活的实际影响。神经精神评估对诊断、预后和治疗很重要。AD早期，轻度抑郁特征、社交退缩和疾病否认是最显著的精神变化；患者常将社交技巧保持至病程中期，此时妄想、激越和睡眠障碍更常见。FTD中，戏剧性的性格改变、淡漠、过度进食、重复强迫行为、脱抑制、欣快和共情丧失常见。DLB表现为视幻觉、与个人身份相关的妄想以及日常波动。血管性痴呆可表现为抑郁、妄想、脱抑制或淡漠等精神症状。
阿尔茨海默病：约10%的70岁以上人群有显著的记忆丧失，其中超过一半由AD引起。对单个晚期AD患者的年度总照料费用超过5万美元，疾病还对家庭成员和照护者造成沉重的情感负担。AD可发生于成年后的任何十年，但它是老年人痴呆最常见的原因。AD最常表现为记忆丧失的隐匿起病，随后缓慢进行性痴呆，病程持续数年。
流行病学风险因素：年龄是最重要的风险因素，AD频率随每十年成年寿命增加，85岁以上人群达20-40%。阳性痴呆家族史提示遗传原因。女性性别可能也是独立于更长寿命的风险因素。头部创伤？AD在低教育水平群体中更常见？环境因素（铝、汞、病毒）？非甾体抗炎药可能具有保护作用。血管疾病（尤其是卒中）似乎降低了AD临床表达的门槛。糖尿病使AD风险增加三倍。同型半胱氨酸和胆固醇水平升高、高血压、叶酸血清水平降低、水果蔬菜和红酒摄入不足、运动不足均被探索为潜在风险因素。
AD中神经元死亡的原因尚不清楚，但认为部分神经元死亡是由于β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结在大脑中的积累。β-淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白（APP）的分裂片段形成，APP是跨膜蛋白，对神经元生长、存活和损伤后修复至关重要。在AD中，未知过程导致APP通过酶促蛋白水解被分割成较小片段，其中一个片段产生β-淀粉样蛋白原纤维，形成簇状沉积在神经元外，形成致密的淀粉样斑块，这些斑块的积累与神经元死亡相关。AD也被视为一种tau蛋白病，tau蛋白的异常聚集是关键。每个神经元都有由微管部分构成的内支撑结构，微管像轨道一样引导营养物质和分子从细胞体到轴突末端并返回。tau蛋白在磷酸化时稳定微管，因此被称为微管相关蛋白。在AD中，tau发生化学变化，变得过度磷酸化，相互粘合形成神经原纤维缠结，破坏神经元的运输系统，导致神经元死亡。AD已被确定为蛋白质错误折叠疾病（蛋白病），由异常折叠的A-β和tau蛋白在大脑中积累引起。此外，AD与大脑皮层中几种蛋白质和神经递质（尤其是乙酰胆碱）水平下降有关，脑干核团中去甲肾上腺素水平也降低。
遗传学：多种遗传因素在AD发病中起重要作用。APP基因位于21号染色体，21三体（唐氏综合征）成年人在40岁后持续发展出AD的典型神经病理特征。APP基因的额外拷贝被认为是成人唐氏综合征中AD的起始原因，导致大脑淀粉样蛋白过量。少数早发性家族性AD家族被发现APP基因存在点突变，尽管非常罕见，但这些家族是AD单基因常染色体显性遗传的首个例证。
临床特征——早期：AD的认知变化遵循特征性模式，从记忆损害开始，扩散至语言和空间视觉缺陷。然而约20%的AD患者以非记忆主诉（如找词、组织或导航困难）就诊。疾病早期，记忆丧失可能未被识别或被视为良性健忘。当记忆丧失开始影响日常活动或在标准化记忆任务上低于正常1.5个标准差时，被定义为轻度认知障碍（MCI）。约50%的MCI个体在5年内进展为AD。缓慢地，认知问题开始干扰日常活动，如记账、遵循工作指令、驾驶、购物和家务。部分患者对这些困难缺乏自知（病感失认），而另一些则有相当的自知力。环境变化可能令人困惑，患者可能在散步或驾车时迷路。AD中期，患者无法工作，容易迷路和困惑，需要每日监督。社交礼仪、常规行为和肤浅对话可能出人意料地完好。语言变得受损——首先是命名，然后是理解，最后是流畅性。部分患者中，失语是早期突出特征。找词困难和迂回说法即使在正式测试显示命名和流畅性完好时也可能成为问题。失用出现，患者难以执行连续的运动任务。空间视觉缺陷开始干扰穿衣、进食、解决简单谜题和复制几何图形。患者可能无法进行简单计算或讲故事。在AD中，无法进行简单计算或说出时间。
临床特征——晚期：疾病晚期，部分患者仍可走动但漫无目的。判断力、推理和认知能力的丧失不可避免。妄想常见，通常内容简单，如被盗、不忠或错误识别的妄想。约10%的AD患者出现卡普格拉综合征，相信照护者已被冒名顶替者替换。与DLB不同（卡普格拉综合征是早期特征），AD中该综合征出现在病程后期。失抑制和攻击行为可能发生，并与被动和退缩交替出现。睡眠-觉醒模式易受干扰，夜间徘徊使家庭不安。部分患者出现拖曳步态伴全身肌强直，伴有运动迟缓和笨拙。患者常看起来像帕金森病，但很少出现快速、节律性的静止性震颤。
临床特征——终末期：终末期AD患者变得强直、缄默、失禁和卧床不起。最简单任务（如进食、穿衣和如厕）也需要帮助。可能出现腱反射亢进。肌阵挛（各种肌肉或全身的突然短暂收缩）可能自发出现或对物理或听觉刺激作出反应。肌阵挛提高了CJD的可能性，但AD病程要长得多。也可能发生全面性癫痫发作。死亡常由营养不良、继发感染、肺栓塞或心脏病导致。AD的典型持续时间为8-10年，但病程可从1年到25年不等。出于未知原因，部分AD患者功能持续稳步下降，而另一些则出现长时间的平台期而无重大恶化。
治疗：主要重点是长期改善相关的行为和神经问题。与照护者建立良好的合作关系对成功管理至关重要。AD早期，记忆辅助工具（如笔记本和每日提醒便条）可能有帮助。常识和临床研究表明，家庭成员应强调愉快活动，减少不愉快活动。厨房、浴室和卧室需要确保安全，最终患者必须停止驾驶。失去独立性和环境变化可能加重困惑、激越和愤怒。沟通和反复冷静的安抚是必要的。照护者“倦怠”常见，常导致患者入住养老院；为照护者提供休息有助于维持患者成功的长期管理。
多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、美金刚和他克林是FDA目前批准用于AD治疗的药物。由于肝毒性，他克林已停用。多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏的药理作用是抑制胆碱酯酶，从而增加大脑中乙酰胆碱水平。美金刚似乎通过阻断过度兴奋的N-甲基-D-天冬氨酸通道起作用。双盲、安慰剂对照、交叉研究显示，胆碱酯酶抑制剂和美金刚能改善照护者对患者功能的评价，并在长达3年的时间内降低认知测试评分的下降速度。使用抗胆碱酯酶药物的平均患者能将近一年保持其MMSE评分，而安慰剂治疗的患者在同一时期内下降2-3分。美金刚与胆碱酯酶抑制剂合用或单独使用，似乎能减缓中重度AD患者的认知恶化，但未被批准用于轻度AD。这些药物对AD仅有适度疗效，在晚期阶段收益更少。所有胆碱酯酶抑制剂相对易于给药，主要副作用为胃肠道症状（恶心、腹泻、痉挛）、睡眠改变伴噩梦、心动过缓和有时肌肉痉挛。
在一项前瞻性观察研究中，雌激素替代疗法似乎能保护女性免受AD（约50%的保护作用）。这项研究似乎证实了较早两项病例对照研究的结果。遗憾的是，一项针对无症状绝经后女性的雌激素-孕激素联合疗法的前瞻性安慰剂对照研究反而增加了痴呆患病率。这项研究极大地冷却了对激素疗法预防痴呆的热情。此外，未发现雌激素对AD治疗有任何益处。
在中度晚期AD患者中，一项抗氧化剂司来吉兰、α-生育酚或两者联合的前瞻性试验减缓了疾病进展至住院和死亡。由于维生素E的潜在毒性低于司来吉兰且更便宜，该研究中使用的剂量（1000 IU每日两次）被提供给许多AD患者。然而，维生素E的有益效果仍存在争议，大多数研究者不再给予这些高剂量，因为存在潜在的心血管并发症。
一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现，银杏叶提取物使AD和血管性痴呆患者的认知功能有适度改善。该研究需在确认前谨慎使用银杏叶作为痴呆治疗，因为受试者脱落率高且在临床医生判断量表上无改善。一项为期6年的多中心预防研究正在使用银杏叶进行。
针对Aβ42的疫苗接种在小鼠AD模型中显示出高效性，帮助清除大脑中的淀粉样蛋白并防止其进一步积累。然而，在人体试验中，这种方法导致了危及生命的并发症，包括脑膜脑炎。使用单克隆抗体的被动免疫疫苗方法的改良版目前正在III期试验中评估。另一种AD治疗的实验方法是使用β和γ分泌酶抑制剂来减少Aβ42的产生。
几项回顾性研究表明，非甾体抗炎药和他汀类药物可能对痴呆有保护作用，对照前瞻性研究正在进行。同样，以降血清同型半胱氨酸水平为目标的前瞻性研究也在进行中，流行病学研究提示高同型半胱氨酸与痴呆进展存在关联。最后，目前对糖尿病与AD之间的关系有浓厚兴趣，胰岛素调节研究正在进行。
轻度至中度抑郁在AD早期常见，对抗抑郁药或胆碱酯酶抑制剂有反应。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂因其低抗胆碱副作用而常用。全面性癫痫发作应用适当的抗惊厥药（如苯妥英或卡马西平）治疗。激越、失眠、幻觉和好斗是部分AD患者尤其麻烦的特征，这些行为可导致入住养老院。新一代非典型抗精神病药，如利培酮、喹硫平和奥氮平，正在低剂量使用以治疗这些神经精神症状。少数对照研究比较药物与行为干预在治疗激越中的效果，提示适度疗效但存在与睡眠、步态和心血管并发症相关的显著副作用。所有抗精神病药都带有黑框警告，应谨慎使用。然而，仔细的、每日的非药物行为管理往往不可得，使药物治疗成为必要。
血管性痴呆：与脑血管疾病相关的痴呆可分为两大类：多梗死性痴呆和弥漫性白质病（也称宾斯旺格病）。脑血管疾病在亚洲比在欧洲和北美更常见。多次卒中的个体可能发展出慢性认知缺陷，通常称为多梗死性痴呆。卒中可大或小（有时为腔隙性），通常涉及多个不同脑区。痴呆的发生部分取决于受损皮层的总体积，但在左侧半球病变的个体中也更常见，与任何语言障碍无关。患者通常报告突然神经功能恶化的离散发作史。许多多梗死性痴呆患者有高血压、糖尿病、冠状动脉疾病或其他广泛动脉粥样硬化表现史。体格检查通常显示局灶性神经缺损，如偏瘫、单侧巴宾斯基反射、视野缺损或假性球麻痹。反复卒中导致疾病的阶梯式进展。神经影像学显示多个梗死区域。因此，病史和神经影像学发现可将此病与AD区分。
部分痴呆患者在MRI上发现双侧皮层下白质异常，称为弥漫性白质病，常与腔隙性梗死并存。痴呆可能起病隐匿、进展缓慢，这些特征将其与多梗死性痴呆区分，但其他患者则显示出更典型的多梗死性痴呆的阶梯式恶化。早期症状为轻度意识混乱、淡漠、性格改变、抑郁、精神病、记忆和空间或执行缺陷。后期出现判断和定向力的显著困难，以及依赖他人进行日常活动。随着疾病进展，欣快、得意、抑郁或攻击行为常见。同一患者可同时出现锥体系和锥体外系体征。至少一半患者存在步态障碍。晚期疾病中，尿失禁和构音障碍伴或不伴其他假性球麻痹特征（如吞咽困难、情绪不稳定）常见。少数患者出现癫痫和肌阵挛。这种疾病似乎源于小穿支脑动脉和微动脉的闭塞性疾病（微血管病）导致的慢性缺血。任何引起小脑血管狭窄的疾病都可能是关键的根本因素，但最典型的原因仍是高血压。应谨慎使用宾斯旺格病这一术语，因为它并未真正识别出单一实体。
额颞叶痴呆：好发于第五至第七个十年，在该年龄组中几乎与AD一样常见。男性多于女性。与AD不同，行为症状在FTD早期占主导。最常见的导致常染色体显性遗传FTD的基因突变涉及tau或颗粒体蛋白基因，两者均位于17号染色体。tau突变导致tau选择性剪接的改变或引起tau分子功能丧失。FTD中，早期症状分为认知、行为，有时还有运动异常，反映了前额叶和颞叶区域、基底节和运动神经元的变性。认知测试通常显示记忆保留但计划、判断或语言受损。糟糕的商业决策和组织工作任务困难常见，言语和语言缺陷常出现。FTD患者常缺乏对自身状况的洞察力。常见的行为缺陷包括淡漠、脱抑制、体重增加、食物癖好、强迫行为和欣快。
查体所见取决于疾病的解剖定位。不对称的左额叶病例表现为非流畅性失语，而左前颞叶变性则以与语言相关的词语和概念丧失为特征（语义性痴呆）。大多数FTD患者的记忆和视觉空间技能相对保留。FTD、PSP、CBD和运动神经元病之间存在显著重叠；眼肌麻痹、肌张力障碍、吞咽症状和肌束颤动在FTD发病时常见或在病程中出现。
FTD的特征性解剖标志是显著的颞叶和/或额叶叶性萎缩，可通过神经影像学观察到并在尸检中显而易见。萎缩有时不对称，可能涉及基底节。与AD相比，FTD中胆碱能系统相对保留，而许多患者的5-羟色胺能和谷氨酸能神经元则减少。
FTD患者的照护者负担极高。治疗为对症治疗，目前尚无已知能减缓进展或改善认知症状的疗法。伴随FTD的许多行为，如抑郁、过度口欲、强迫和易怒，可通过调节5-羟色胺的抗抑郁药改善。
路易体痴呆：帕金森性痴呆综合征正受到越来越多的研究，许多病例在病理学上由黑质和皮层中路易体的存在统一。临床综合征的特征是视幻觉、帕金森综合征、波动性意识水平、跌倒和常有的REM睡眠行为障碍。痴呆可在帕金森综合征出现之前或之后出现。因此，一种途径发生在长期患有帕金森病而无认知障碍的患者中，他们缓慢发展出痴呆，伴有视幻觉、帕金森综合征和波动性意识水平。在其他患者中，痴呆和神经精神综合征先于帕金森综合征出现。尽管呈波动模式，临床特征持续较长时间，而不同于谵妄（消除潜在诱因后缓解）。认知上，DLB患者倾向于记忆力相对更好，但视觉空间缺陷比AD患者更严重。关键的神经病理学特征是路易体遍布皮层、杏仁核、扣带回皮层和黑质。路易体是神经元内细胞质包涵体，用高碘酸-希夫染色和泛素染色阳性。
由于与AD的重叠和DLB中的胆碱能缺陷，抗胆碱酯酶药物可能有益。锻炼计划最大化这些患者的运动功能。同样，抗抑郁药常需用于治疗伴随DLB的抑郁综合征。低剂量非典型抗精神病药有时用于减轻精神病，但即使低剂量也可能加重锥体外系综合征，并罕见导致死亡。如上所述，DLB患者对多巴胺能药物极其敏感，必须仔细滴定；合用AD药物可提高耐受性。
其他病因：朊病毒病、亨廷顿病、正常压力脑积水。
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