阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或痴呆患者认知能力的纵向衰退Longitudinal Cognitive Decline in Patients With Mild Cognitive Impairment or Dementia Due to Alzheimer’s Disease | The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease | Springer Nature Link

阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或痴呆患者认知能力的纵向衰退

摘要

敏感的认知评估可以准确检测和跟踪阿尔茨海默病中的认知衰退。Cogstate量表被用于测量认知正常参与者以及澳大利亚成像、生物标志物和生活方式变化率子研究中入组的轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病患者的认知变化。在18个月内，与认知正常参与者相比，轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病组的言语情景记忆表现出现下降。对情景记忆的频繁评估可能有助于早期检测阿尔茨海默病导致的认知衰退。

引言

阿尔茨海默病(AD)的病理变化(即大脑中淀粉样β[Aβ]和tau蛋白的积累)在临床上被归类为痴呆之前可能就已经显现，长达20年。这些变化在多年内通常保持临床静默，但最近，通过对高风险个体进行反复测量，可以在Aβ水平异常(Aβ+)但临床正常的老年人中检测到微妙但可测量的认知衰退——特别是情景记忆和工作记忆。同样，在轻度认知障碍(MCI)个体中，Aβ+与3年内的认知衰退相关，而Aβ-的MCI个体在同一时期表现出受损但稳定认知。因此，认知衰退可能成为潜在AD病理生理学最早可检测的表现之一。此外，与单次评估相比，基于随时间重复评估的认知功能障碍检测可能更为敏感。

在AD最早阶段检测认知衰退的一个挑战是，记忆和工作记忆的神经心理学测试并非设计用于反复应用，尤其是在相对较短的重测间隔(例如几个月)。此外，对于那些可以重复使用的测试，平行形式的数量通常有限。此类测试的重复应用可能导致性能大幅提高(即练习效应)，即使在记忆障碍严重到足以被归类为MCI或痴呆的个体中也是如此。

Cogstate简短量表(CBB)和国际购物清单测试(ISLT)专门开发和验证用于在认知正常(CN)老年人和痴呆成人中非常短的重测间隔(例如小时、天)内反复应用。Cogstate量表中的视觉学习和工作记忆测试以及ISLT已被证明对临床前(Aβ+ CN)和前驱期(Aβ+ MCI)AD中的认知衰退敏感，尽管重测间隔较长(例如18个月)，研究周期为五到七年。这种对Aβ+个体认知衰退的一般敏感性表明，更频繁的重测(例如，每三个月或更短间隔)可能允许在前驱期和临床AD中在短时间内(例如几个月)检测到AD相关的认知衰退，即使在小样本中(例如<50)。澳大利亚成像、生物标志物和生活方式(AIBL)-变化率子研究(即AIBL-ROCS)旨在测试这一假设，比较Aβ+ MCI和轻度AD组与Aβ- CN老年人的情况。

方法

参与者

对来自AIBL-ROCS队列的纵向数据进行了分析。AIBL-ROCS的详细纳入和排除标准已有先前描述。简言之，招募了60-96岁的参与者，由AIBL临床小组根据Winblad 2004指南和NINCDS-ADRDA标准分别达成共识分类为CN，或患有遗忘型MCI或AD痴呆。纳入AIBL-ROCS取决于执行计算机化认知任务的能力，以及愿意接受更频繁的访问，以便进行高频序列认知评估。所有AD痴呆患者均接受乙酰胆碱酯酶药物和/或美金刚治疗。AIBL研究获得了维多利亚州Austin Health、维多利亚州St. Vincent's Hospital、西澳大利亚州Hollywood Private Hospital和西澳大利亚Edith Cowan University的机构伦理委员会的批准。所有CN和MCI参与者在参与前提供了书面知情同意。为所有AD痴呆患者的护理人员获取了书面知情同意。

研究设计、测量和程序

Aβ+定义为使用匹兹堡化合物B(PiB)的正电子发射断层扫描(PET)标准化摄取值比率(SUVR)>1.5。在练习环节后，在基线和3、6、9、12、15和18个月随访时进行了计算机化CBB认知评估。为每位参与者分配了一名训练有素的评估员进行重复评估并组织家庭访问。研究访问时间由评分员保持恒定，随访评估最多有一周的变化。本分析重点关注CBB中的6项测试，所有这些测试在先前已有详细描述。简言之，检测( DET)测试是简单反应时间的测量，识别(IDN)测试是通过选择反应时间测量视觉注意力，一张卡片学习(OCL)测试是在模式分离框架内测量视觉学习和记忆，一-back(OBK)测试是工作记忆的测量，ISLT是情景记忆的言语列表学习测试，有两个结果(即三次学习试验中回忆的总单词数，和30分钟延迟回忆)。参与者还完成了AIBL临床和神经心理学评估量表，包括简易精神状态检查(MMSE)、临床痴呆评定(CDR)量表、加州言语学习测试第二版(CVLT-II)、Stroop测试和医院焦虑和抑郁量表。AIBL量表每18个月施测一次。

统计分析

所有分析均在R v.3.4.2中进行，使用"psych"、"gmodels"、"lmerTest"和"lme4"包。参与者被分类为Aβ- CN、Aβ+ MCI或Aβ+ AD。对于每个Cogstate结果测量，使用具有非结构化协方差矩阵的线性混合模型(LMM)评估18个月内的纵向变化，参与者和时间为随机因素。时间被视为连续变量。在考虑重复认知评估的潜在益处时，我们还使用LMMs检查了每组在基线和18个月时评估的CVLT-II总回忆和延迟回忆分数的纵向变化。统计显著性设定为p<.05，并未对多重比较进行校正。然而，为了最小化基于I类错误的结论可能性，我们还计算了Cohen's d效应大小，以提供组间认知衰退幅度的背景。

结果

参与者入组

在入组AIBL-ROCS的205名参与者中，一个亚组接受了Aβ PET神经影像学检查，90名参与者完成了18个月的研究。在基线时，Aβ+ AD组的平均CDR-总和(CDR-SB)与轻度痴呆的分类一致。所有组的中位评估次数为7次。

组内纵向衰退

Aβ+ MCI和Aβ+ 轻度AD组分别在15个月和18个月内ISLT总分上显示出显著下降。在Aβ+ MCI组中也观察到ISLT延迟分数在1个月内显著下降，但在Aβ+ 轻度AD组中未观察到。Aβ+ MCI和Aβ+ 轻度AD组在其他任何认知测量上均未显示显著下降。在18个月内，Aβ+ MCI在CVLT-II总回忆或延迟回忆分数上均未观察到显著下降。Aβ+ 轻度AD在CVLT-II总回忆上显示显著下降，但在延迟回忆上未显示显著下降。

对于Aβ- CN组，在18个月重测期内未观察到任何认知结果的显著下降。同样，在18个月内未观察到CVLT-II总回忆或延迟回忆分数的显著变化。然而，观察到Aβ- CN组在ISLT总分、ISLT延迟和OCL测量上从基线有显著改善。

CN老年人与症状组之间认知衰退率的比较

与Aβ- CN组相比，Aβ+ MCI组在15个月后ISLT总回忆分数上显示出更快的衰退率，在18个月时ISLT延迟回忆分数上也显示出更快的衰退率。与Aβ- CN相比，Aβ+ 轻度AD组仅在18个月内ISLT总回忆分数上显示出显著更大的衰退率，但在ISLT延迟回忆分数上未显示显著差异。在18个月重测期内，与Aβ- CN相比，Aβ+ MCI和Aβ+ 轻度AD组在其他任何认知测量上均未显示显著下降。同样，与Aβ- CN相比，Aβ+ MCI和Aβ+ 轻度AD组在CVLT-II总回忆和延迟回忆分数上未显示出显著的衰退率。当ISLT数据仅限于两个时间点以匹配CVLT-II施测的时间点(即基线和18个月)时，与Aβ- CN组相比，Aβ+ MCI组在18个月内ISLT总回忆和ISLT延迟回忆分数上显示出更快的衰退率。对Aβ+ 轻度AD组的相同比较也显示在18个月时间点ISLT总回忆和ISLT延迟回忆分数上更快的衰退率。

讨论

在本研究中，Aβ+ MCI和Aβ+ 轻度AD组在15-18个月的评估期内显示出情景记忆的纵向衰退。具体而言，当在18个月研究期内七次评估时，Aβ- CN组在ISLT总回忆或延迟回忆分数上没有单词损失。相反，与Aβ- CN组相比，Aβ+ MCI组在同一间隔内ISLT总回忆和延迟回忆分数上显示出更快的记忆衰退率。Aβ+ 轻度AD组与Aβ- CN组相比，也在18个月测试-重测间隔内显示出更快的记忆衰退率，但仅在ISLT总回忆分数上，而在延迟回忆分数上未显示。在ISLT延迟回忆分数上，Aβ+ 轻度AD组的表现稳定，但严重受损，比Aβ- CN组低约8个单词。Aβ+ 轻度AD组在ISLT延迟回忆分数上衰退幅度较小，可能是因为该组的延迟回忆表现已经在基线时达到或接近最低可能分数(例如0或1)。因此，虽然ISLT延迟回忆分数可能作为基线筛查工具用于识别具有临床显著认知障碍的患者，但其在测量随时间变化方面的效用，特别是在已经进展到AD痴呆阶段的患者中，可能有限。

与言语记忆测量相比，在Aβ+ MCI或Aβ+ 轻度AD组中，均未观察到处理速度和注意力测量的任何下降，这些结果的斜率差异效应大小很小(例如，<1%的基线变化)。本研究中处理速度和注意力无任何下降与先前研究的观察结果一致，并证实AD中的认知衰退不会表现在认知的简单或反射性方面。与Aβ- CN相比，在Aβ+ MCI或Aβ+ 轻度AD组中未观察到视觉记忆或工作记忆的任何下降，尽管某些比较的效应大小表明，对于两组，认知衰退的速率在幅度上是中等的。先前在更广泛的AIBL队列中对Aβ+ MCI和Aβ+ 轻度AD组的研究已经观察到视觉记忆和工作记忆的统计学显著下降，尽管研究的重测间隔较长，例如18和36个月。可能是在本研究中给予的多次重复评估产生的练习效应掩盖了认知功能的任何真实下降。然而，在18个月研究期开始和结束时使用CVLT-II总回忆和延迟回忆分数对记忆的评估也未显示统计学显著下降。此外，尽管先前对AIBL队列的研究使用了比本研究更大的样本量，但观察到的效应大小在幅度上相似。因此，视觉记忆和工作记忆中缺乏统计学显著下降更可能是因为相对较小的样本量未能提供足够的统计功效，使中等幅度的下降达到统计学显著性，尽管进行了多次评估。因此，虽然高频重复评估确实允许在约18个月的间隔内检测AD相关的认知衰退，但此处检测到的衰退幅度表明，需要更大的样本量才能使这种衰退具有统计学显著性。

在18个月内，Aβ- CN老年人在任何认知测试中均未观察到统计学显著下降。虽然这与先前使用相同电池在36个月内显示Aβ- CNs中无认知下降的工作一致，但我们确实观察到ISLT、OBK和OCL测试上性能的轻微改善。可能是在18个月内进行的6次重新评估产生的练习效应导致了这些轻微改善。我们观察到这些改善主要发生在情景记忆和工作记忆测试中，这与先前研究一致，这些研究同样表明Aβ- CNs可以从情景记忆测试的重复暴露中受益，而具有潜在AD病理的个体则不会。

本研究的一个关键限制是Aβ+ MCI和Aβ+ 轻度AD组的样本量非常小(即<20)。尽管如此，使用ISLT检测到的情景记忆衰退足以在前驱期和轻度AD阶段达到统计学显著性。作为测量的一般原则，测量检测认知功能变化的能力可以通过用于估计该变化的测量次数增加而提高，通过提供更精确的斜率估计并改善对正常日常认知表现变异引起的统计噪声的衰退信号的检测。这得到了观察结果的支持，即当仅在基线和18个月评估时，相同组中CVLT-II总回忆和延迟回忆分数未观察到统计学显著下降(例如，CVLT-II总回忆分数从基线变化11% vs. ISLT总回忆分数从基线变化33%)。当ISLT数据仅限于基线和18个月时，我们观察到ISLT总回忆和延迟回忆分数上统计学显著的下降，其幅度中等。然而，18个月时ISLT总回忆和延迟回忆分数上更大的下降幅度可能包括来自重复评估的信号，这在分析中可能不明显。

尽管存在这些限制，在高风险人群中，每季度测量可能改善有关认知衰退存在的临床决策。为了更好地理解Cogstate电池与各种风险群体的纵向敏感性，未来具有更大样本量和更长随访的研究将提供额外的功率来检查潜在信息协变量(例如，APOE ε4)。ISLT已被并正在临床试验中用作监测AD和其他痴呆进展的主要或次要终点。由于ISLT和Cogstate电池的频繁重新评估可能减少对高风险个体大样本量的需求，本分析支持进一步研究这些测试作为临床试验中认知终点，以阻止或减缓认知衰退。

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