一项长期人体试验发现，一种已停用的药物能够将具有遗传倾向的人群中早期阿尔茨海默病的发病率降低一半。目前，这类患者在30至65岁之间几乎100%会出现症状。
在这项由华盛顿大学医学院（WashU Medicine）领导的开创性研究中，73名携带标志性遗传基因变异的个体接受了实验性治疗研究。这些参与者被随机分配接受甘特纳单抗、另一种药物或安慰剂。甘特纳单抗是一种由罗氏公司开发的药物，几年前曾是该公司寄予厚望的产品，但在其关键的三期临床试验中未能达到预期目标。这种针对淀粉样蛋白斑块积累的药物未能达到预期效果，进一步加剧了关于这些斑块在阿尔茨海默病发病机制中的作用可能被高估的理论。
携带这些遗传突变的个体大脑中会形成淀粉样蛋白斑块，几乎可以肯定他们会在某个时间点出现阿尔茨海默病的症状。这种疾病通常在40多岁和50多岁的人群中发病，但有时甚至在30岁时就会出现。虽然我们都知道没有人能长生不老，但这种基因组合最终意味着一个早死的命运。
在研究中，22名无认知问题且平均接受了8年甘特纳单抗治疗的个体，他们的早期阿尔茨海默病风险从接近100%降低到了50%。对于一些人来说，50/50的概率可能听起来不算成功——但有一半的人能够推迟认知功能衰退，这是一个巨大的突破。
“这项研究中的每个人都注定会患上阿尔茨海默病，但有些人还没有出现症状，”资深作者、华盛顿大学医学院神经学教授Randall J. Bateman博士说。“我们还不知道他们能保持多久的认知正常状态——可能是几年，也可能是几十年。为了给他们最好的机会保持认知正常，我们继续使用另一种抗淀粉样蛋白抗体进行治疗，希望能让他们永远不出现症状。我们现在知道的是，至少有可能延迟阿尔茨海默病症状的出现，并为人们提供更多的健康生活年。”
始于2012年的Knight Family DIAN-TU-001研究旨在评估抗淀粉样蛋白疗法作为阿尔茨海默病的预防措施。在试验中，有些参与者已经有轻微的认知问题，而另一些则没有。甘特纳单抗的全部益处尚不清楚；许多接受安慰剂的参与者也尚未表现出认知衰退的迹象。因此，所有人都得以继续参与试验——这次所有参与者都接受了甘特纳单抗，而相关的外部研究（最终导致该药物在研究完成预期的三年期之前被停用）则作为对照组。
最终，最初试验和扩展试验中持续接受该药物治疗的队列显示出了最强的结果，这表明在症状最有可能出现之前进行长期治疗可能是甘特纳单抗成功的关键。正是在这个连续接受药物治疗至少8年的组别中，达到了50%的成功率。
然而，甘特纳单抗存在一种称为淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的副作用风险。大多数情况下，这种副作用对患者来说是不可察觉的，并且会自行消退。但对于某些人来说，情况更为严重，尽管罕见，但也有致命的情况。在这项研究中，长期高剂量使用甘特纳单抗导致了较高的ARIA发生率（30%）。虽然没有死亡病例，但有两名参与者不得不终止治疗。
随着试验的继续，扩展研究中的参与者现在正在接受仑卡奈单抗，这是由于甘特纳单抗在2022年底被停用。仑卡奈单抗是另一种抗淀粉样蛋白治疗方法，于2023年获得美国食品药品监督管理局批准，用于减缓已经出现认知衰退迹象的患者的疾病进展。这一阶段的试验不仅限于早期发病的阿尔茨海默病，而是涵盖所有类型。
然而，为了继续并完成这项试验，华盛顿大学医学院正在等待美国国立卫生研究院（NIH）的资助申请结果。
“如果晚期发病的阿尔茨海默病预防试验也能取得类似DIAN-TU试验的结果，那么很快可能会有一种适用于普通人群的阿尔茨海默病预防方法，”Bateman说。“我现在非常乐观，因为这可能是成为阿尔茨海默病预防措施的第一个临床证据。未来有一天，我们可能会推迟数百万人的阿尔茨海默病发病时间。”
尽管甘特纳单抗不再使用，但其他类似的抗淀粉样蛋白药物仍可能证明其作为预防药物的价值。
“这些令人兴奋的初步发现强烈暗示了降低β淀粉样蛋白在预防阿尔茨海默病中的潜在作用，”阿尔茨海默病协会首席科学官兼医学事务负责人Maria C. Carrillo说。“阿尔茨海默病协会非常期待复制、扩展和扩大这项真正前所未有的开创性研究，并为此做出了重大投资，以确保这些重要的科学问题能够得到调查。像这样的发现有力地说明了为什么继续、扩大和加速对阿尔茨海默病及其他痴呆症病因的研究如此重要。”
该研究发表在《柳叶刀神经病学》杂志上。
来源：华盛顿大学医学院
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