在阿尔茨海默病早期阶段，一种名为tau的关键蛋白会发生改变。tau通常围绕神经元内部骨架形成保护层，但被修饰后，它会失去保护功能，导致神经元死亡。捷克-法国研究团队提出的新视角揭示了tau修饰的分子后果，为阿尔茨海默病及相关疾病的早期诊断和治疗开辟了新途径。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是特定脑区神经元逐渐丧失，导致记忆力、认知能力和自理能力进行性下降。在神经元变性发生之前，多种蛋白质中会出现分子改变。tau蛋白是其中的关键角色，但其早期分子变化的确切后果一直未被充分了解。
一种会瓦解的“保护外衣”
与其他许多蛋白质一样，tau会与微管（构成细胞“骨架”的丝状结构）结合，并围绕它们形成保护性涂层，以防止其解体。在一项新研究中，来自捷克科学院两个研究所、查尔斯大学和法国的研究人员在分子层面描述了tau的化学修饰（磷酸化）如何破坏tau包膜的形成、凝聚力和保护功能，导致微管更快地分解。“我们的结果表明，一旦tau被磷酸化，它在微管周围形成的保护性包膜就会失去有效保护微管的能力，并且更容易被破坏，”研究第一作者、捷克科学院生物技术研究所的Valerie Siahaan解释道。
损伤比预期更早开始
该研究的一个关键发现是，微管甚至在tau完全脱离之前就可能开始解体——而tau脱离之前被认为是疾病进展的关键步骤。“我们的研究表明，仅磷酸化本身就会破坏tau包膜的内部凝聚力，产生‘孔洞’，使降解微管的酶得以穿透。因此，微管失稳开始得比之前认为的更早，在磷酸化tau完全脱离并开始在神经元中积累之前，”生理学研究所的通讯作者之一Martin Balaštík解释说。
阿尔茨海默病早期阶段的新视角
这些发现为阿尔茨海默病病理学的一个标志——神经元中微管的分解——提供了新的解释。研究表明，这种损伤可能早期发生，是由于tau保护功能的丧失，而不是仅仅在tau完全脱离或形成后期疾病阶段典型的巨大tau聚集体（神经原纤维缠结）之后。
通过揭示tau磷酸化破坏微管保护的机制，该研究为探索阿尔茨海默病及相关疾病的早期分子事件开辟了新途径，并可能为开发以维持神经元稳定性为目标的治疗策略提供可能。
该工作是捷克科学院生物技术研究所、捷克科学院生理学研究所、布拉格查尔斯大学和法国居里研究所之间的国际合作成果，并发表在《自然化学生物学》杂志上。
参考文献：
Siahaan V., Weissova R., Karhanova A., Lanska E., Ruiz-Estrada M. J., Pukajova B., Dostal V., Henriot V., Janke C., Libusova L., Braun M., Balastik M., and Lansky Z. Tau phosphorylation impedes functionality of protective tau envelopes. Nat Chem Biol (2026). IF = 15.7; DOI: 10.1038/s41589-025-02122-9
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