在经过近二十年的研究后，科学家们发现了一种关键蛋白，该蛋白似乎驱动着细胞应激和退化的自我强化循环。小鼠早期实验产生了令人鼓舞的结果，这提高了人们的希望，认为这种方法可能补充现有治疗方法，并为对抗痴呆症开辟新的途径。
研究人员已经发现了一种先前被低估的与阿尔茨海默病相关的机制，并开发出一种能够中断该机制的化合物。
数十年来，阿尔茨海默病研究主要集中在淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结上，这些蛋白质异常会随着疾病进展而在大脑中积累。尽管投入了数十亿美元的研究资金和众多药物开发努力，但治疗方法只带来了适度的益处。
现在，苏黎世联邦理工学院的科学家们认为他们已经找到了拼图中的另一个重要部分。他们的工作指向一种鲜为人知的细胞蛋白——GRK2，认为它可能是神经退行性变的潜在驱动因素，也是治疗的一个有希望的新靶点。
该团队还开发了一种名为"化合物10"的实验性化合物，似乎能够中断这一破坏性过程。在小鼠研究中，这种治疗减缓了神经细胞损失，减少了阿尔茨海默病的生物标志物，并延长了生存期。
虽然这项研究仍处于早期阶段，但这些发现表明，保护细胞免受应激和能量衰竭可能与多年来主导阿尔茨海默病研究的针对蛋白质沉积同样重要。
一项历时近20年的发现
该项目始于近二十年前，当时苏黎世联邦理工学院分子药理学教授乌苏拉·基特雷尔从开罗艾因夏姆斯大学医院的一位同事那里收到了脑组织样本。
这些样本是在肿瘤手术期间收集的，来自痴呆症患者和非痴呆症个体。通过比较这些组织，基特雷尔和她的同事们开始寻找可能揭示先前被忽视的疾病驱动因素的分子差异。
他们的研究最终引导他们找到了GRK2，一种在调节细胞如何响应信号和应激方面起关键作用的蛋白质。
尽管GRK2在全身各处都有发现，包括心脏和大脑，但它在阿尔茨海默病研究中受到的关注相对较少。
脑细胞内部的隐性损伤
研究人员发现GRK2存在两种形式。一种版本功能正常，帮助细胞维持健康通信并响应变化的条件。另一种是通过正常细胞过程产生的非活性形式。
在痴呆症患者的脑组织以及阿尔茨海默病小鼠模型中，研究团队发现了异常大量的非活性GRK2。
更重要的是，这种非活性蛋白并非简单地积累。它聚集形成聚集体，附着在线粒体（细胞的"能量工厂"）上。
线粒体产生几乎所有细胞过程所需的能量。神经元尤其依赖它们，因为脑细胞需要大量能量来维持可跨越大脑大片区域的通信网络。
"GRK2聚集体阻塞线粒体的孔道，减少了它们能提供的能量量，导致细胞内部出现应激情况，"基特雷尔解释道。
其后果超出了能量生产。当线粒体受损时，细胞难以管理应激、清除废物并维持正常功能。越来越多的研究人员认为线粒体功能障碍是神经退行性疾病中最早发生的事件之一，有时在症状变得明显之前数年就已经发生。
损伤的自我强化循环
研究团队还发现了非活性GRK2与β淀粉样蛋白之间的联系，后者是与阿尔茨海默病关联最密切的蛋白质之一。
实验证明，非活性GRK2促进β淀粉样蛋白的产生。反过来，β淀粉样蛋白给神经元带来额外的应激，促使形成更多的非活性GRK2聚集体。
这就形成了一个破坏性的反馈循环。
随着更多β淀粉样蛋白的积累，细胞应激增加。随着应激增加，更多GRK2变得非活性并形成聚集体。然后循环加速，可能推动进一步的脑损伤和认知能力下降。
化合物10如何中断这一过程
为了阻止这一循环，研究人员在细胞培养和小鼠中开发并测试了一系列实验性化合物。
化合物10成为最有希望的候选者。
该分子阻止非活性GRK2聚集在一起，有助于保持线粒体功能。随着线粒体健康改善，β淀粉样蛋白水平下降，神经细胞保持功能，细胞死亡减少。
该化合物并非直接靶向淀粉样蛋白沉积，而是似乎通过阻止可能导致其最初形成的过程之一而在更上游发挥作用。
超越大脑的益处
一个更令人惊讶的发现是，该化合物的效果不仅限于神经系统。
研究人员观察到治疗小鼠的心脏功能有所改善。这些动物还显示出更健康衰老的迹象，包括晚年长出更少的灰发。
这些结果与GRK2在全身活跃而不仅限于大脑的事实相符。
尽管现在判断类似效果是否会在人类中出现还为时过早，但这些发现引发了针对GRK2的疗法可能影响多种与年龄相关的生物过程的可能性。
前行的漫长道路
研究人员已为化合物10提交了专利申请，并完成了确立其潜力所需的基础研究。
"之所以花了这么长时间，只是因为阿尔茨海默病研究中的每件事都需要很长时间，"基特雷尔解释道。
由于阿尔茨海默病发展缓慢，研究人员通常必须研究较老的动物并在得出有意义的结论之前进行长时间的实验。在这种情况下，单个研究通常需要长达两年才能完成。
"这比癌症研究要慢得多。"
下一个挑战是找到愿意将该化合物推进到药物开发的昂贵而复杂过程的行业合作伙伴。
阿尔茨海默病研究的新方向
"阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病，"基特雷尔说。
目前的治疗方法不能治愈该疾病，通常仅能将进展减缓几个月。
"这就是为什么我们现在确定了一个新的靶点蛋白GRK2，以及一种通过GRK2发挥作用、因此通过与现有阿尔茨海默病药物不同机制发挥作用的活性成分如此重要的原因。"
如果未来的研究成功，化合物10可能与现有治疗方法一起使用，帮助改善阿尔茨海默病患者的生活质量。
参考文献："动物模型中阿尔茨海默病病理中GRK2聚集的分析"，作者Joshua Abd Alla, Alexander Perhal, Xuebin Fu, Andreas Langer, Yasser el Faramawy和Ursula Quitterer，2026年3月26日，《细胞报告医学》。DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102707
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